[发明专利]糖胺聚糖的化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及将药物与糖胺聚糖，例如透明质酸(HA)缀合的化合物，其中所述药物用于治疗多种疾病，例如炎症、自身免疫疾病、过敏症、感染且优选地，癌症。本发明的缀合化合物可通过用作靶药物递送载体的糖胺聚糖与CD44细胞表面受体的相互作用来增加药物在疾病的特定位点的浓度，然后增强定点递送的(site‑delivered)药物的治疗功效并减少全身性副作用。

本申请为中国专利申请号201480052224.5(发明名称：糖胺聚糖的化合物、 其制备方法及用途；申请日：2014年06月27日)的分案

技术领域

本发明涉及由与药物缀合的糖胺聚糖组成的化合物，并且也涉及该化合物 的制备方法和用途。

背景技术

细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是响应于刺激而调节细胞功能和相 互作用的相互作用分子的动态组合。一类细胞外基质大分子，糖胺聚糖，是已 知参与大量正常和不正常的生物过程的分子，所述生物过程包括细胞迁移 (migration)、分化(differentiation)、增殖(proliferation)、免疫反应(immune response)和细胞骨架的组织(cytoskeletal organization)。

糖胺聚糖(Glycosaminoglycans，GAGs)是包括重复性二糖单元 (disaccharideunits)的无支链的聚合物。这些二糖单元总是包含氨基糖(N-乙酰 葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)，所述氨基糖在大多数情况下是硫酸化(sulfated)， 第二种糖通常是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)。由于GAGs的大部分糖 残基上羧基或硫酸根(sulfate)的存在，GAGs是高度带负电荷的，且因此， GAGs是强亲水性的。GAGs往往采取高度延展的构象，并形成空间填充性且 耐压缩力的基质。已通过其糖残基、这些残基之间的键的类型以及硫酸根基团 的数目和位置区分了四组主要的GAGs。它们包括：(1)透明质酸(hyaluronan， HA)，(2)硫酸软骨素(chondroitin sulphate)及硫酸皮肤素(dermatan sulfate)，(3) 硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)及肝素(heparin)，以及(4)硫酸角质素(keratan sulfate)。

透明质酸(Hyaluronan，也称为hyaluronic acid、hyaluronate或HA)是 GAGs中最简单的。其由非硫酸化的二糖单元，具体地，N-乙酰葡糖胺和葡萄 糖醛酸，的规律性重复序列组成。其分子量可从400道尔顿(二糖)至超过数 百万道尔顿变化。其可以以不同的量存在于所有组织，例如皮肤、软骨和眼睛 中，并且以流体形式存在于大部分成体动物中。其在早期胚胎中尤为丰富。在 关节软骨中，透明质酸可形成对于软骨功能非常重要的大的聚集物。此外，细 胞运动性和免疫细胞的粘附通过细胞表面受体RHAMM(针对透明质酸介导的运动性的受体)和CD44介导。

HA由单一蛋白酶，透明质酸合成酶(Hyaluronan synthetas,HAS)介导，在 细胞表面的内膜处受到生长中的聚合物挤压而直接合成，合成时透明质酸会被 挤出细胞外部。相比之下，其他的GAGs在细胞内部高尔基体内被合成并与一 些核心蛋白结合，然后通过胞吐作用释放。脊椎动物组织中的体内HA降解通 过顺序性地去除糖的透明质酸酶和外切糖苷酶(exoglycosidase)介导。哺乳动物 型透明质酸酶同时具有水解和转糖苷酶活性并可降解透明质酸和软骨素。在结 缔组织中，透明质酸与水结合的水合作用会在组织之间形成空间，从而产生有 利于细胞运动和增殖的环境。透明质酸在与细胞运动性有关的生物学现象中扮 演关键作用，所述与细胞运动性有关的生物学现象包括快速发育、再生、修复、 胚胎发生、胚胎发育、伤口愈合、血管生成以及肿瘤发生。