[发明专利]一种利格列汀片及其制备方法

说明书

本发明属于医药口服固体制剂技术领域，具体涉及一种利格列汀片及其制备方法。本发明提供的利格列汀片原辅料包含利格列汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和胃溶型薄膜包衣预混剂，还可包含稳定剂，通过优化辅料组成和用量，采用干法制粒工艺，解决了片芯可压性差、脆碎度不合格等问题，使得格列汀片溶出稳定，溶出批间、批内均一性高，有关物质含量少，提高长期稳定性。

技术领域

本发明属于医药口服固体制剂技术领域，具体涉及一种利格列汀片及其制备方法。

背景技术

摄入高热量及结构不合理膳食会导致肥胖，随着体重的增加及缺乏体育运动，胰岛素抵抗会进行性加重，进而导致胰岛素分泌缺陷和2型糖尿病的发生。导致2型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激。应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等等。由于上述诱因，患者的胰岛素分泌能力及身体对胰岛素的敏感性逐渐降低，血糖升高，导致糖尿病。到目前为止，我们还无法控制人体的遗传因素。流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄是2型糖尿病最主要的环境因素，高血压、血脂异常等因素也会增加患病风险。

利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。

与西方人群不同的是，中国血糖代谢异常人群B细胞功能障碍可能更为突显。因此在病程早期纳入保护细胞功能的药物进行联合治疗，可能更容易获得持久的血糖控制。从现有研究缩果来看，DPP-4抑制剂这类新药在亚洲人群中的疗效可能比在西方人更强、更有优势，具有良好的临床应用前景。

现有技术多采用湿法制粒工艺生产，但批量放大100倍后，由于生产制粒设备(600L)与小试设备(10L)存在较大差距，雾化效果差，而将颗粒制得过实，干燥后出现较大硬团。在整粒过程中又将颗粒磨细，导致可压性变差。

中国专利CN110840856A公开了一种活性成分为利格列汀，药用辅料为甘露醇、预胶化淀粉和硬脂酸镁，通过包衣制成胃溶型薄膜包衣片，该专利采用湿法制粒工艺生产，但湿法制粒步骤将颗粒制得过实容易导致溶出变慢、片芯可压性差、包衣片表面出现少量白点等问题。

发明内容

克服现有技术不足，本发明优选辅料的种类及其用量，结合中试过程中遇到的问题，对处方制备工艺进行优化，采用干法制粒，片芯硬度对溶出曲线的影响较小，颗粒粒径符合工艺要求，颗粒流动性较好，并且将颗粒制大，解决了湿法制粒步骤将颗粒制的过实导致溶出变慢、片芯可压性差、包衣片表面出现少量白点、含量丢失等问题，提升溶出度，提高批间均匀性，降低有关物质含量，增强长期稳定性。

本发明技术方案如下：

本发明的第一个目的在于提供一种包含利格列汀、填充剂、崩解剂A、润滑剂和薄膜包衣预混剂的片剂。

进一步的，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种，优选为甘露醇和玉米淀粉；所述崩解剂A选自低取代羟丙纤维素、共聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种，优选为共聚维酮；所述润滑剂为滑石粉或/和硬脂酸镁，优选为硬脂酸镁；所述薄膜包衣预混剂为胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代。

本发明提供的第一个方案，以重量份比计，原辅料处方包括：

本发明提供的第二个方案，所述原辅料处方还可以在第一方案基础上包含崩解剂B，所述崩解剂B为海藻酸钠、壳聚糖、微晶纤维素中的一种，优选为壳聚糖，所述壳聚糖在原辅料处方中以重量份比计为1-3份。