[发明专利]阿哌沙班中间体及其致突变杂质的分离检测方法

说明书

本发明涉及一种5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮中芳香硝基和芳香氨基致突变杂质的分析检测方法，该方法为通过高效液相色谱仪，检测波长为242nm和325nm，以醋酸铵缓冲溶液和乙腈的混合溶液为流动相，进行梯度洗脱。本发明采用的梯度洗脱可实现各杂质的有效分离，各吸收峰分离度≥1.2，进样精密度良好，RSD≤2％，方法耐用性好，可用于阿哌沙班研发和生产过程中的质量控制。

技术领域

本发明属于药物分析领域，具体涉及5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮及其芳香硝基和芳香氨基致突变杂质的分离检测方法。

背景技术

药品内在质量直接影响其临床疗效和安全性，其中潜在致突变杂质的研究尤为重要，潜在致突变杂质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物等。基于安全性和生产实际情况的考虑，对毒性较大，危害人体健康、无效或影响药物稳定性的潜在致突变杂质必须研究并严格控制。

5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(代码：268-7)是合成阿哌沙班的中间体，其潜在致突变杂质结构如下：

目前暂无文献报道5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮及其芳香硝基和芳香氨基致突变杂质的分离检测方法。

发明内容

本发明提供一种使用高效液相色谱检测5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮及其芳香硝基和芳香氨基致突变杂质的方法，该方法为：

色谱柱以十八烷基键合硅胶为填充剂；检测波长为242nm和325nm；

柱温为35℃～45℃；进样量为1μL～100μL；流速为1.4～1.6mL/min；

流动相A为醋酸铵缓冲溶液与乙腈的体积比为90∶10的混合溶液；

流动相B为醋酸铵缓冲溶液与乙腈的体积比为5∶95的混合溶液；

按照以下梯度进行洗脱：