[发明专利]一种靶向降解EGFR突变体的双功能分子及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向降解EGFR突变体的双功能分子及其制备方法与应用，属于药物化学技术领域。本发明公开的化合物能通过降解或抑制EGFR蛋白达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，在治疗非小细胞肺癌方面具有巨大潜力。

技术领域

发明属于药物化学领域，具体涉及一类新的双功能小分子(I)及其制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗肿瘤等疾病中的用途。

技术背景

肺癌是全球恶性肿瘤新发和致死率最高的癌种，其中约85％为非小细胞肺癌(NSCLC)，而大部分NSCLC患者的外显子19或21常发生突变(分别占45％和40％)，并激活表皮生长因子中的酪氨酸激酶结构域受体(EGFR)，导致恶性肿瘤细胞进一步增殖和分化。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR突变也是非小细胞肺癌患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此，EGFR一直是药物研究最热门的靶点之一。由于耐药性的出现，已开发出了三代EGFR抑制剂用于临床肺癌患者的治疗。随着第三代EGFR抑制剂耐药性的出现，寻找新的技术解决不断出现的EGFR抑制剂耐药性问题成为研究的热点，已经成为产业界、医生和患者的新期待。

靶向蛋白质降解是近年来蓬勃兴起并备受制药工业界关注的研究领域，其中最具代表性的技术是蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimeras,PROTAC)。PROTAC是一种可以募集靶蛋白和靶蛋白降解酶的杂合双功能化合物，利用泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。作为一种新的药物开发策略，在克服药物耐药方面具有巨大的开发潜力。因此，PROTAC技术已经吸引了药物化学家和国际医药公司的广泛关注，成为抗肿瘤药物研究领域的热点之一。利用PROTAC技术，有望解决EGFR抑制剂耐药性和毒副作用等问题。

发明内容

发明目的：本发明要解决的技术问题是提供一类新的双功能小分子(I)。

本发明还要解决的技术问题是提供上述化合物的制备方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹、R²分别代表H或C₁～C₄烷基；

R³代表H、F、Cl、Br、I、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、CN或NO₂；

R⁴代表H、F、Cl、Br、I、C₁～C₃烷基或卤代烷基；

R⁵代表NR⁶R⁷或取代的C₂-C₅的杂环烷基，其中R⁶、R⁷各自代表H或C₁-C₃的烷基，取代基为OH、F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OCH₃、OCF₃或CN；所述杂环烷基为含有1～3个O、N或S原子的四元、五元或六元饱和杂环。

L是连接臂，代表脂肪链或芳香链中的任意一种，L为如下结构中的任意一种：