[发明专利]一种阿比特龙前体化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型阿比特龙药物的前体化合物及其制备方法和应用，所述化合物的结构如式I所示。本发明还提供了式I化合物制备方法、式I化合物的盐酸盐及其制备方法、以及它们在制备CYP17酶抑制剂药物中的应用。本发明化合物提供了改进的口服生物利用度和药物动力学特性，其可以作为人体CYP17酶抑制剂，可用于治疗泌尿生殖系或与雄激素相关的疾病，如癌症或其他雄激素相关疾病，包括前列腺癌、乳癌和前列腺肥大等。

技术领域

本发明属于前体化合物领域，具体涉及一种阿比特龙前体化合物及其制备方法和应用。

背景技术

前列腺癌是世界范围内最普遍的恶性致死性肿瘤，并且随年龄增长发病率升高。当前的人口老龄化趋势导致前列腺癌患者迅速增加，前列腺癌在我们国家最近10年增长率比较快，已位居男性发病的第六位。在美国男性发病率第一位，死亡率是第二位。根据美国癌症学会的数据，美国每年约有21.8万名男子被诊断患上前列腺癌，3.2万人因此死亡。

在中国，前列腺癌曾经是比较少见的疾病，但近年该病的发病率也呈上升趋势。流行病学数据显示，中国前列腺癌发病率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口。根据2014年国家癌症中心统计的数据，国内前列腺癌发病率约为9.80/10万男性人口，而且在以每年10％的速度攀升。也就是说，10年后，中国前列腺癌的发病率或将增加1倍，甚至更严重。随着中国社会老龄化现象日趋严重，未来10年，中国前列腺癌的发病可能会进入高峰期。中国人口基数大，老龄化速度也快。前列腺癌这种男性疾病也将变得越来越常见。

已经证明体内的一些疾病是由体内过高的雄激素导致的，如前列腺良性增生、前列腺癌等。雄激素在前列腺癌的发生、增长和扩散中起着重要作用。具体而言，最重要的两类雄激素是睾酮和二氢睾酮。其中，90％的睾酮由睾丸合成，剩下的10％由肾上腺合成。睾酮在一种还原酶(steroid 5α-reductas)的作用下进一步转化为活性更强的二氢睾酮。体内微量的睾酮和二氢睾酮就能够刺激前列腺癌的增长。

CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)是一种细胞色素P450酶，位于睾丸和肾上腺及其它组织如前列腺肿瘤组织中。它是雄激素生物合成途径中的关键酶，催化睾酮生物合成的两个顺序反应：首先通过17α-羟化酶活性将孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物，随后通过C17,20-裂解酶活性二者分别形成脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮均为雄激素，是睾酮的前体。睾酮在一种还原酶(steroid 5α-reductas)的作用下进一步转化为活性更强的二氢睾酮。

如果发生的肿瘤仅限于前列腺，病人可通过手术或放疗进行切除。在患前列腺肿瘤的男子中，大约15％的人癌症将会扩散。对于这些病人，目前并没有治愈的办法。治疗的目的是为了防止睾丸生成睾丸激素以及其它雄性激素，前列腺癌细胞的生长离不开这些激素。当患者用诸如根除性前列腺切除术或放射疗法失败时，前列腺癌的药物治疗成了非常重要的治疗手段。

CYP17酶抑制剂不仅能够抑制睾丸中雄激素的生物合成，还能抑制肾上腺及其他组织如前列腺肿瘤组织中雄激素的生物合成，相比目前临床上常用的去势疗法只能抑制睾丸中雄激素的生物合成具有更好的治疗作用。选择性高、作用强的CYP17酶抑制剂可以通过抑制雄激素生物合成中较初始环节，降低体内雄激素水平，在临床上用于治疗前列腺癌。