[发明专利]一种3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑氧代环丁烷基羧酸的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。以1,3‑二羟基丙酮为原料，与原甲酸三甲酯缩合对酮进行保护得到2,2‑二甲氧基‑1,3‑丙二醇，接着与丙二酸酯光延反应得到3,3‑二甲基环丁基‑1,1‑二羧酸二酯，随后在酸性条件下水解、脱羧及脱保护得到3‑氧代环丁烷基羧酸。该方法收率高，原料常见易得，流程简便，具备工业化放大前景。

技术领域

本发明涉及一种3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

3-氧代环丁烷基羧酸，英文名：3-oxocyclo butane carboxylic acid，CAS：23761-23-1，是合成许多抗病毒药物和重要有机中间体的原料，在化学、化工、医药等领域有非常广泛的应用。

3-氧代环丁烷基羧酸是药物合成的关键原料，药物中间体对新药研发的发展十分重要，药物中间体是一类高科技密度，高附加值，用途专一的化工产品。3-氧代环丁烷基羧酸可用于铂系药物中，其中环丁烷具有特殊的生物活性，羧基可与不同的多肽，氨基酸、氮杂环核苷类缩合得到不用的药物中间体，其药物用于激酶抑制剂、拮抗剂等在自身免疫疾病及抗肿瘤药物。

关键步骤3,3-二甲基环丁基-1,1-二羧酸二异丙酯的合成。其中US2009/233903,2009,A1收率56.32％，采用1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与丙二酸二异丙酯与氢化钠70℃反应，并在DMF溶剂中高温140℃回流关环48小时。该方法中采用DMF与NaH体系存在爆炸风险，同时高温长时间反应能耗较大。

因此有必要开发合适的合成方法，避免采用高温，减少反应时间，收率高、反应条件温合、安全稳定的反应路线，并且适合工业放大生产的制备方法。

发明内容

为了满足工业化需求，本发明公开了3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法，以1,3-二羟基丙酮为原料，与原甲酸三甲酯缩合对酮进行保护得到2,2-二甲氧基-1,3-丙二醇，接着与丙二酸二酯在三苯基磷/偶氮二羧酸酯体系中反应得到3,3-二甲基环丁基-1,1-二羧酸二异丙酯。随后在酸性条件下水解、脱羧及脱保护得到3-氧代环丁烷基羧酸。

本发明所述一种3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法，包括如下步骤：

第一步：将1,3-二羟基丙酮、原甲酸三甲酯加入到甲醇溶液中，再加入催化剂反应，减压蒸馏得到2,2-二甲氧基-1,3-丙二醇；

第二步：氮气保护下，将三苯基磷、丙二酸二酯和碱溶于有机溶剂中，滴加2,2-二甲氧基-1,3-丙二醇，接着加入偶氮二羧酸酯后升温反应，经后处理得到3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二酯；

第三步：将3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二酯与相转移催化剂混合在盐酸中加热回流，随后重结晶得到3-氧代环丁烷基羧酸。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中所述催化剂选自对甲苯磺酸，用量为原料重量的1-3％。

进一步地，在上述技术方案中，1,3-二羟基丙酮与原甲酸三甲酯摩尔比为1:1.5-2.0。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述偶氮二羧酸酯选自偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯；丙二酸二酯选自丙二酸二异丙酯或丙二酸二乙酯。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述2,2-二甲氧基-1,3-丙二醇、丙二酸二酯、三苯基磷与偶氮二羧酸酯摩尔比为1：1.01-1.05：2.1-2.3：2.1-2.3。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、t-BuOK或DBU。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述反应温度为-5～50℃。