[发明专利]一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法

说明书

本发明公开了一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法，其技术方案要点包括以下步骤：S1、将卡巴他赛前体用四氢呋喃溶清，加入4‑二甲氨基吡啶，搅拌下滴加乙酸酐，反应完全后，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相至无溶剂蒸出，得卡巴他赛前体衍生物；S2：将卡巴他赛前体衍生物用甲醇溶清，加入盐酸甲醇溶液，搅拌反应，反应完全后，加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7，滴加纯化水，析出固体，离心、干燥得卡巴他赛粗品；S3：卡巴他赛粗品经柱层析纯化、结晶得卡巴他赛成品，本发明的优点在于使得最难除去的7‑甲氧基多西他赛转化为7‑甲氧基‑10‑乙酰基多西他赛，未破坏卡巴他赛前体的结构，保证了卡巴他赛主线的反应不受影响，保证收率。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物制备技术领域，尤其涉及一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法。

背景技术

卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP-6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。

卡巴他赛的杂质有很多，其中有一个几乎所有合成路线都会涉及到的杂质为7-甲氧基多西他赛，它是由于合成工艺中会有部分物料无法同时完成7和10位的甲基化，导致了卡巴他赛前体杂质的产生(杂质产生机制如下所示)，最终脱去保护得到7-甲氧基多西他赛,杂质产生机制如下所示:

该杂质的性质较为特殊，结构同卡巴他赛类似，在液相色谱中保留时间与卡巴他赛很接近，TLC无法实现7-甲氧基多西他赛和卡巴他赛的分离，这就导致了无法通过柱层析(正相/反相)进行有效纯化，为卡巴他赛工艺中最难除去的杂质。该杂质在卡巴他赛粗品中含量较高，如果实现不了高效的纯化，就无法得到高纯度的卡巴他赛产品。实践表明，单纯通过重结晶也是很难将该杂质降低至0.1％的水平，同时保证一定的收率。

发明内容

针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法，本方法通过对杂质进行衍生化处理，同时保证卡巴他赛本身不反应，再进行柱层析分离，产品纯度好(单杂小于0.1％)，收率高，能进行大量制备。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种除去卡巴他赛中特定单杂的方法，单杂为7-甲氧基多西他赛，包括以下步骤：

S1、将卡巴他赛前体用四氢呋喃溶清，加入4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加乙酸酐，反应完全后，加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相至无溶剂蒸出，得卡巴他赛前体衍生物，在S1中卡巴他赛前体未反应，卡巴他赛前体杂质反应转化为卡巴他赛前体杂质衍生物；

S2：将卡巴他赛前体衍生物用甲醇溶清，加入盐酸甲醇溶液，搅拌反应，反应完全后，加入碳酸氢钠溶液至pH为6～7，滴加纯化水，析出固体，离心、干燥得卡巴他赛粗品，其中卡巴他赛前体杂质衍生物其中转化为7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛；

S3：卡巴他赛粗品经柱层析纯化、结晶，将7-甲氧基-10-乙酰基多西他赛与卡巴他赛分离，得卡巴他赛成品；

上述制备过程发生的反应路线如下：

进一步的，在步骤S1中，4-二甲氨基吡啶的用量与原料卡巴他赛前体的比例为0.5～1.0(W/W)。

进一步的，在步骤S1中，乙酸酐的用量与原料卡巴他赛前体的比例为0.4～0.8(W/W)。。

进一步的，在步骤S1中，四氢呋喃的用量与原料卡巴他赛前体的比例为8～10(W/W)。

进一步的，在步骤S1中，反应温度为20～25℃，反应时间1～2h。