[发明专利]瑞美吉泮新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了瑞美吉泮新晶型及其制备方法。本发明的瑞美吉泮晶型APTI‑II，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.2±0.2°、12.5±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、15.6±0.2°、17.9±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°和25.9±0.2°。本发明的晶型APTI‑II和APTI‑III，经过简单操作即可高收率的转化为药用晶型。本发明通过晶型转化和晶型纯化，可以很好的提纯瑞美吉泮，也可对反应体系(HPLC纯度68.4％)通过一次析晶，使其纯度达到93.8％，二次纯化使瑞美吉泮HPLC纯度达到99.70以上，未知单杂小于0.10％，符合ICH对原料药的杂质要求。

技术领域

本发明具体地涉及了瑞美吉泮新晶型及其制备方法。

背景技术

NURTEC^TMODT(Rimegepant，瑞美吉泮)是一种有效的，选择性的，竞争性的，口服活性的降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂,用于成人偏头痛的急性治疗。于2020年2月27日，获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，其结构式如下：

2013年，Bristol-Myers Squibb公司报道了其半硫酸盐倍半水合物的晶型(US20130225636)及其制备方法，该成盐过程需要严格控制硫酸溶液的滴加速度，并且需要晶种的加入，该专利中还尝试了游离碱与其他不同酸的进行成盐。其后，再无关于瑞美吉泮晶型的相关专利和文献。

US20130225636专利中所用的游离碱，是通过FCC纯化，使用10％甲醇-二氯甲烷体系，该混合溶剂体系得到是游离碱的无定型。

瑞美吉泮日最大剂量为75mg，根据ICH Q3A对杂质的要求，已知杂质需要控制在0.15％，未知杂质需要控制在0.10％以下。瑞美吉泮在常规试剂中溶解差(小于0.02g/mL)，因此，很难对其进行纯化。现有技术中没有文献和专利公开对瑞美吉泮的纯化以及纯化效果。制药工业中，对于溶解度差的原料药，纯化到符合法规要求(ICH法规对API中已知和未知杂质有着严格的要求)，往往是一个很大的挑战。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有的药用瑞美吉泮存在纯化繁琐、收率低等缺陷，而提供了瑞美吉泮新晶型及其制备方法。本发明的两个游离碱晶型一方面可以用来提高产品纯度，另一方面为制剂提供更多的选择。另外，本发明的无定形和晶型的制备过程操作简单，易于放大。

本发明提供了一种瑞美吉泮的无定型制备方法，其包括如下步骤：将瑞美吉泮的卤代烃溶液去除卤代烃得到固体无定型APTI-I即可。

所述的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，更优选为二氯甲烷和/或氯仿。

所述的卤代烃的用量可为本领域进行此类溶解的常规用量，只要瑞美吉泮溶解即可，优选其与瑞美吉泮的体积质量比为2-30：1g/mL，更优选为5～15:1g/mL。

所述的瑞美吉泮的卤代烃溶液优选通过将瑞美吉泮加入到卤代烃得到。

所述的瑞美吉泮优选为瑞美吉泮的各种晶型。

本发明还提供了一种瑞美吉泮晶型APTI-II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.2±0.2°、12.5±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、15.6±0.2°、17.9±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°和25.9±0.2°。