[发明专利]一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用，将5‑氟尿嘧啶在碱的作用下与溴代乙酸发生取代反应得到中间产物5‑氟尿嘧啶乙酸，在缩合剂作用下，粉背蕨酸与哌嗪反应得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺；前两步骤获得的两组分中间产物在缩合剂作用下反应，得到中间产物粉背蕨酸‑5‑氟尿嘧啶哌嗪酰胺；最后，在碱的作用下，中间产物粉背蕨酸‑5‑氟尿嘧啶哌嗪酰胺与苄基溴化合物反应得到粉背蕨酸‑5氟尿嘧啶衍生物，本发明合成过程简易快捷，且合成效率高，经分离后的化合物纯度高，合成制备得到的粉背蕨酸衍生物有望应用于抗肿瘤药物领域。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用。

背景技术

银粉背蕨(Aleuritopteris argentea(Gmel.)Fée)又名通经草、金丝草、铜丝草、金牛草，是中国蕨科粉背蕨属植物，其分布于尼泊尔、缅甸、印度北部、俄罗斯、蒙古、朝鲜、日本和中国。在中国，银粉背蕨广泛分布于全国各省区，多生长于海拔50至3900米石灰岩石缝及墙缝中。银粉背蕨全草可以入药，具有活血调经、补虚止咳、解毒消肿和利尿通乳等功效，被用于治疗月经不调，闭经腹痛，肺结核咳嗽，咯血等症状。在我国，银粉背蕨的民间药用历史悠久，早在十七世纪蒙古族、藏族等少数民族就将其用于治疗肺结核咯血、月经不调等病症，并被记载于《晶珠本草》等医籍中。(严岳鸿，张宪春.中国蕨类植物多样性与地理分布[M].北京：科学出版社，2013：269.)药理研究证实银粉背蕨具有抗炎功效，且其药理作用主要与黄酮类组分有关。在现代临床研究中，有关通经草临床报道很少。代明山等曾观察蒙药明目七味丸配合明目小剂的疗效，该药的主要成分来源于诃子、川楝子、栀子、银粉背蕨、铁屑、甘草、小茴香等，其对70例术后晚期青光眼患者的治疗作用具有疗程短、效果显著等特点。(代明山,阿拉坦图雅.蒙药治疗术后晚期青光眼[J].中医药学刊,2005,23(10):1918-1918.)

银粉背蕨中含有粉背蕨酸、黄脂酸等萜类化合物、多种黄酮类化合物、绿原酸、生物碱及多糖等物质。上田博之等首次从银粉背蕨中分离得到粉背蕨酸，鉴定了其结构并发现不同产地银粉背蕨粉背蕨酸含量有较显著差异。(上田博之.银粉背蕨叶中的一个新化合物[J].药学研究(日)，1960，32(5)：354.上田博之，岩田忠治，大竹良幸.银粉背蕨中的二萜化合物粉背蕨酸的结构[J].医学中央杂志(日)，1964，195(3)：287.)赵迎春等对粉背蕨酸也进行了分离、纯化和结构鉴定，并采用HPLC法测得其在通经草叶中的含量为2.36％至3.75％。(赵迎春，王晓莉，赵云丽，等.通经草叶中粉背蕨酸的分离及含量测定[J].沈阳药科大学学报，2008，25(1)：52-55.)。

粉背蕨酸属于半日花烷型二萜类物质，具有抗肿瘤、抗菌、强心等生物活性，具有重要的开发价值。目前，粉背蕨酸的结构修饰研究相对较少，中国发明专利CN201910151981.2公开了粉背蕨酸的胺化衍生及其在抗肿瘤方面的用途。继续探究粉背蕨酸新系列衍生物的合成，研究其构效关系，发现具有高生物活性、低毒性的粉背蕨酸衍生物具有重要的意义。

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。该物质为白色或类白色结晶粉末，微溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿，溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液，它是一种作用于DNA合成期的抗恶性肿瘤药物，对增殖性细胞各项均有杀伤作用。适应于乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌和头颈部肿瘤等治疗，也可作为放射治疗的增敏剂，还可以局部应用与治疗基底细胞癌和某些恶性皮肤病。(扈靖，刘彦清，韩士田，等.5-氟尿嘧啶衍生物的抗癌活性研究[J].河北师范大学学报，2006，30(5)：580-584.)