[发明专利]一种合成药物中残留溶剂的检测方法

说明书

本发明涉及药物残留溶剂的检测方法，更具体地说，它涉及一种合成药物中残留溶剂的检测方法，包括如下步骤，精密称取所述供试品，精密加入N,N‑二甲基甲酰胺‑水混合溶液，制备成供试品溶液；配制苯和其他有机溶剂的对照品溶液；对供试品溶液和对照品溶液进行气相色谱分析进而计算供试品中残留溶剂的含量；其中，N,N‑二甲基甲酰胺与水的体积比为3～7:7～3；所述其他有机溶剂至少包括乙腈、甲苯、乙醇和丙酮中的一种或多种的组合。本发明可将残留溶剂苯的气相色谱检测灵敏度大幅提高十倍，其检出限可低至0.05ppm，灵敏度，重复性好。

技术领域

本发明涉及药物残留溶剂的检测方法，更具体地说，它涉及一种合成药物中残留溶剂的检测方法。

背景技术

药物中的残留溶剂是在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物，这些残留溶剂在实际生产技术中很难完全除去，由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符合药品质量标准、生产质量管理规范(GMP)或其他质量要求。

现阶段，将药物中残留溶剂分为以下三类。1类溶剂：已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物，如苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和1,1-二氯乙烯等；2类溶剂：应限制的溶剂，非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂，可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂，如甲苯、氯苯、氯仿、环己烷和二氯甲烷等；3类溶剂：低潜在毒性的溶剂，如乙酸、丙酮、苯甲醚、乙醇等，对人体潜在毒性低，但根据有关药品标准，也应制订限度要求。

其中，1类溶剂苯在药物中的法定残留限度为2ppm，即0.0002％。这是一个很低的浓度，目前一般的检测分析方法对此浓度苯的检测普遍存在不足，主要表现为该浓度下检测响应值很小，该浓度稀释数倍即已是检测限(0.5ppm左右))，存在检验精密度差、检测数据不易符合相关的标准要求等问题。为此有的药品标准还专门放宽限度要求，如中国药典2020年版四部卡波姆质量标准，将苯检测的精密度(重复性)相对标准偏差(RSD)限度放宽至不大于15％；而一般地，含量水平1ppm时，通常要求精密度(重复性)RSD不大于8％(中国药典2020年版四部通则9101)，作为残留溶剂的专项检查，待测溶剂峰面积的RSD也应控制在10％以内(通则0861，外标法)。受限于实际情况，这种放宽标准限度的做法有时是难免的，但其严谨性和科学性仍有不足。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明的目的是在于提供一种合成药物中残留溶剂的检测方法，该方法通过DMF和水的混合溶液溶解药物(供试品)，将药物中残留溶剂苯的检测灵敏度大幅提高十倍，其检出限可低至0.05ppm，检测精密度(重复性)相对标准偏差(RSD)也可轻易控制在法定要求的8％以内，灵敏度高，重复性好。此方法对药物中其他如甲苯、乙醇、丙酮、乙腈等残留溶剂，也具有高灵敏度和精密度。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的，一种合成药物中残留溶剂的检测方法，包括以下步骤：

(1)供试品溶液的制备：精密称取供试品，置顶空瓶中，精密加入N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液(下文称：DMF-水混合溶液)，密封，制成供试品溶液；

(2)对照品溶液的制备：取苯和其他有机溶剂，分别加入DMF-水混合溶液配制成不同浓度的对照品贮备溶液；精密称取供试品，置顶空瓶中，精密加入所述各对照品贮备溶液，再加入DMF-水混合溶液，密封，制成对照品溶液；

(3)残留溶剂的测定：取供试品溶液和各对照品溶液，顶空进样，进行气相色谱分析，得各溶剂的峰面积，以峰面积计算得供试品中残留溶剂的含量；

其中，上述各步骤中，DMF-水混合溶液中N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为3～7:7～3；所述其他有机溶剂至少包括乙腈、甲苯、乙醇和丙酮中的一种或两种以上的组合。

本发明中，所述的合成药为硝酸咪康唑、硝酸益康唑或克霉唑。