[发明专利]锍鎓盐类衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开了一类锍鎓盐类衍生物及其制备方法和医药用途，具体如式I所示的化合物，本发明通过生物电子等排体原理，设计了结构全新的锍鎓盐类衍生物，该类化合物对胃酸具有良好的耐受性；本发明所涉及锍鎓盐类化合物相比于天然产物具有更强的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，可以作为鋶鎓盐型α‑葡萄糖苷酶抑制剂，本发明的化合物主要由1，2‑O‑异亚丙叉呋喃D‑葡萄糖为原料，经过多步反应得到具有α‑葡萄糖苷酶抑制活性的鋶鎓盐类衍生物分子，该类分子具有的降血糖活性。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一类锍鎓盐类衍生物及其制备方法和医药用途。

背景技术

五层龙属植物Salacia来源于锍鎓盐结构的化合物，结构式如下，具有与市售α-葡萄 糖苷酶抑制剂类降糖药相当的降糖活性，研究人员对其构效关系进行研究，以期望发现一类结构全新的候选降糖药。

研究人员对该类具有降糖作用的锍鎓盐结构进行构效关系研究，酶活性实验表明，非环 侧链C-3’位脱硫酸根的化合物与含硫酸根的化合物相比，对α-葡萄糖苷酶的抑制活性增强，Nakamura等人通过分子对接研究了salacinol和α-葡萄糖苷酶的作用形式；随后， Pinto等人得到了kotalanol与重组葡萄糖-异麦芽糖酶共晶复合物，结果表明，侧链处于 Phe575，Tyr299，Trp406形成的疏水性口袋中，因此证明了C-3’位引入疏水基团增加酶抑制活性的正确性。参见文献：(a)Nakamura S,Takahira K,Tanabe G,et al.BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2010.20:4420–4423.(b)Sim L,Jayakanthan K,Mohan S,et al.Biochemistry,2010.49(3):443-451。

申请人曾在在多羟基侧链的C-3’,C-5’引入苯叉基醛缩醇结构，得到双位点修饰的衍 生物，经体外酶实验和体内生物实验表明，该系列合成的衍生物具有良好的降糖活性， 可作为治疗糖尿病的先导化合物，参见专利：CN201710649454.5。该系列化合物中的苯叉积醛缩醇结构，具有不耐酸的特性。但是该类药物的作用靶点是位于小肠腔刷状缘的α-葡萄糖苷酶，这就意味着该类化合物必须要经过酸性极强的胃，才能到达小肠发挥作 用，而上述化合物不耐酸，因此无法全部以原型的形式到达小肠。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一类全新锍鎓盐类衍生物，克服了C3’,5’双位点修饰的醛缩醇类衍生物的酸不耐受性，根据酶实验，本发明的化合物具有优异的α-葡萄糖苷酶抑制活性，具有降糖尿病的潜力。

本发明还提供了所述锍鎓盐类衍生物的制备方法以及其医药用途。

技术方案：为了实现上述目的，本发明所述如通式(I)所示的锍鎓盐类衍生物，

其中R独立的位于苯环的邻，间或者对位；

R选自氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷氧基，C1-C3烷 基，氨基或者六个碳原子以内的取代氨基；

X选自氯离子，溴离子，三氟乙酸根离子，乙酸根离子，硫酸根离子或者磷酸根离子。

作为优选，所述锍鎓盐类衍生物或者药学上可接受的盐选自如下任意一种化合物：

2，3，5-三羟基-1，4-双脱氧-1，4-[(R)-2-脱氧-3，4，6-三羟基-1-C-苯基吡喃糖苷-7-基]硫代亚基-D-阿拉伯糖醇氯化物(z)；

2，3，5-三羟基-1，4-双脱氧-1，4-[(R)-2-脱氧-3，4，6-三羟基-1-C-邻氟苯基吡喃糖苷-7-基]硫代亚基-D-阿拉伯糖醇氯化物(a1)；