[发明专利]一种诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1类泛素化的方法、用途及制剂

说明书

本发明适用于抗肿瘤药物领域，提供了一种诱导G1/S‑特异性周期蛋白‑D1类泛素化的方法，所述G1/S‑特异性周期蛋白‑D1存在的环境中包含SUMO蛋白，诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S‑特异性周期蛋白‑D1，促进所述G1/S‑特异性周期蛋白‑D1降解以及肿瘤细胞的凋亡。砷剂及其衍生物和SUMO激动剂N106诱导G1/S‑特异性周期蛋白‑D1类泛素化，提高G1/S‑特异性周期蛋白‑D1降解的效率，利于被蛋白酶体降解，降低其积累量，促进肿瘤细胞的凋亡。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，涉及诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1类泛素化的方法、用途及制剂。

背景技术

在观察肿瘤的不协调生长和增生时，发现了与细胞周期调控有关的蛋白，并认为肿瘤与细胞周期调控失常有着密切的关系。G1/S-特异性周期蛋白-D1是细胞周期调节因子之一，其在各类型肿瘤细胞中均有异常高表达。因此，抑制G1/S-特异性周期蛋白-D1的高表达和异常积累成为治疗癌症的重要方法。抑制套细胞淋巴瘤中G1/S-特异性周期蛋白-D1的高表达同样可以达到治疗套细胞淋巴瘤的效果。现有技术中，G1/S-特异性周期蛋白-D1降解可以部分通过磷酸化诱导的泛素/蛋白酶体系统，但是G1/S-特异性周期蛋白-D1降解的效率不高。

Small ubiquitin-like modifier(SUMO)是近年来发现的与泛素蛋白类似的蛋白质，应用于修饰底物蛋白。现有技术中，已经证实可以被SUMO所修饰的底物蛋白超过了200种，由于SUMO所修饰的底物蛋白的多样性，因而在底物蛋白的修饰领域有着广泛的应用。但是其修饰G1/S-特异性周期蛋白-D1，降低其表达的方法及制剂没有被披露。

鉴于以上现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1类泛素化的方法、用途及制剂。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1类泛素化的方法、用途及制剂，旨在利用SUMO诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1类泛素化，解决G1/S-特异性周期蛋白-D1降解的效率低的问题。

本发明实施例是这样实现的，一种诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1类泛素化的方法，所述G1/S-特异性周期蛋白-D1存在的环境中包含SUMO蛋白，诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S-特异性周期蛋白-D1，促进所述G1/S-特异性周期蛋白-D1降解。

进一步地，用砷剂和/或砷剂衍生物诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S-特异性周期蛋白-D1。

进一步地，所述SUMO蛋白为SUMO-1、SUMO-2和SUMO-3蛋白中的一种或多种。

进一步地，所述G1/S-特异性周期蛋白-D1存在的环境中还存在Ubc9 E2结合酶。

进一步地，所述Ubc9 E2结合酶将所述G1/S-特异性周期蛋白-D1和SUMO蛋白通过异肽键偶联。

进一步地，所述砷剂衍生物包括砷剂衍生物选自亚砷酸氢二钠(Na₂HAsO₃)及其水合物、砷酸二氢钾(H₂AsKO₄)、卡巴胂(Carbarsone)和硝苯砷酸(Nitarsone)中的一种或多种。

进一步地，用SUMO激动剂N106诱导所述SUMO蛋白修饰所述G1/S-特异性周期蛋白-D1。

所述G1/S-特异性周期蛋白-D1为套细胞淋巴瘤、白血病、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、甲状旁腺肿瘤、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌或骨肉瘤病变细胞中的细胞周期蛋白。

本发明实施例的另一目的在于提供一种砷剂和/或砷剂衍生物与SUMO激动剂N106的组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。