[发明专利]一种脂肪乳的制备方法

说明书

本发明提供了一种脂肪乳的制备方法，按照该方法制备得到的乳液，其乳粒均一性好、稳定性高，产品质量得到提升。本发明提供的制备方法操作简单，工艺稳定可控、适于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种脂肪乳的制备方法。

背景技术

长链脂肪乳注射液(OO)是以大豆油和橄榄油为油相，辅以磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水乳化制得的水包油型(O/W)乳剂。长链脂肪乳注射液于1996年首先在欧洲上市，2006年在我国获得进口批准，商品名为“克凌诺”。该脂肪乳注射液是肠外营养时机体能量的来源之一，还可提供必需脂肪酸。长链脂肪乳注射液还具有安全性好，对静脉无刺激的特点。

长链脂肪乳注射液(OO)属于亚微乳，是热力学不稳定体系，会表现出各种不稳定的现象，如聚集、絮凝等。“奥斯特瓦尔德熟化现象”是脂肪乳不稳定的原因之一，脂肪乳乳滴的大小不一会导致较大的乳滴对小乳滴产生吸附作用，小乳滴填充于大乳滴之间，使乳滴发生聚集，进而造成乳滴的合并，导致脂肪乳在货架期内出现大乳滴超标，乳液分层等质量问题。

为了保证长链脂肪乳注射液(OO)在货架期内的稳定性，应该尽量的提高乳剂中粒子的均一性。现有的该产品制备技术多为将橄榄油和大豆油与卵磷脂、甘油、油酸钠等辅料混合后加注射用水至处方量，经乳化均质后获得乳液。专利申请CN201210131479.3公开了一种脂肪乳的制备方法，包括如下步骤：(1)在配制罐中加适量注射用水，加入甘油，搅拌使其溶解，加入1mol/L的氢氧化钠溶液适量，经0.2μm滤膜滤过，加热至50-90℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散；(2)大豆油经0.45μm滤膜过滤后加热至50-90℃，将大豆油和卵磷脂混合搅拌形成初乳液，加注射用水至配制量，搅匀，用40μm滤膜滤过后，经高压乳匀机进行乳化6-7次，再放出乳剂于稀配罐中；(3)调节pH值后检查半成品，经10μm滤膜滤过、充氮、灌装、轧盖；(4)将灌装乳剂的输液瓶在旋转高压灭菌锅内经100-122℃、10-30分钟灭菌，灯检，包装即得成品。该方法在配液时使用加注射用水至处方量后再均质，制得的脂肪乳乳粒分布较宽，乳剂的稳定性较差。

为了提高长链脂肪乳注射液(OO)中乳粒的均一性，本申请发明人以SPAN值为均一性的检测指标，研究了如何降低长链脂肪乳注射液(OO)的SPAN值。发明人尝试了调节均质压力的方法。结果表明，随着均质压力的改变，粒子的粒径大小发生改变，但SPAN值的变化不明显。发明人还尝试调整均质的次数，发现随着次数增加，乳粒的粒径变小，但对于SPAN值的影响不明显。在研究过程中，发明人发现，在制备脂肪乳时，如果首先量取部分水相，并与处方量油相混合，并经低压均质配制成油水混合相重量占配制总体积约70％的初乳，然后通过先成乳均质、再最终均质的均质方法，最后补足剩余的注射用水，由此制得的乳液经检测，SPAN值明显降低。

发明内容

为了解决脂肪乳粒径分布均一性差的问题，本发明提供了一种脂肪乳的制备方法，使用该方法制备得到的脂肪乳制剂，其粒径均一性好，产品质量稳定。

本发明提供了一种脂肪乳的制备方法，包括如下步骤：

(1)油相制备：取油脂，加热，得到油相；

(2)水相制备：取注射用水，加热得到水相；

(3)初乳制备：将油相与水相混合搅拌后得到油水混合相，混合均匀，得到初乳，其中油水混合相重量占配制总体积的65-75％(w/v)；

(4)成乳均质；

(5)最终均质；

(6)补水：向步骤(5)均质得到的乳液中加注射用水至配制量，搅拌均匀，得到脂肪乳。

在一些实施例中，油脂选自植物油、鱼油中的一种或多种；在一些实施例中，油脂为大豆油和橄榄油；在一些实施例中，油脂为大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油；在一些实施例中，油脂为鱼油。