[发明专利]一种纳洛醇-PEG衍生物有关物质的检测方法

说明书

本发明提供了一种测定纳洛醇‑PEG衍生物及其制剂有关物质的分析方法，该方法采用反相高效液相色谱法，采用极性硅胶或等效柱，流动相为水‑乙腈溶液、水‑甲醇溶液或水‑乙腈‑甲醇溶液，并包含了添加剂。采用外标法或加校正因子的主成分对照法定量测定纳洛醇‑PEG衍生物及其制剂中已知杂质的含量，采用主成分自身对照法测定未知杂质含量。该方法主峰与各杂质峰之间的分离度均大于2.0，灵敏度高，耐用性好，可较好控制产品质量。

技术领域

本发明属于药物分析领域，具体涉及一种高效液相色谱法测定纳洛醇-PEG衍生物及制剂中有关物质的液相色谱分析方法。

背景技术

纳洛醇-PEG衍生物常见为草酸盐、磷酸盐形式，其中，纳洛醇-PEG衍生物的草酸形式也称草酸纳洛解(Naloxegol Oxalate)，由阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司研发，是P-糖蛋白转运体的底物。与纳洛酮比较，草酸纳洛解中聚乙二醇基团的存在降低了其被动通透性，通过血脑屏障的渗透性降低，在推荐剂量给药水平，草酸纳洛解的CNS穿透性可忽略不计，从而不干扰中枢性介导的阿片类镇痛作用。同时，草酸纳洛解作为一种外周μ-阿片受体拮抗剂作用于胃肠道等组织，因此减低阿片类药物的便秘效应。

草酸纳洛解的化学名：(5α，6α)-17-烯丙基-6-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-4，5-环氧基吗啡喃-3，14-二醇草酸盐，CAS登记号：1354744-91-4，分子式：C34H53NO11·C₂H₂O₄，其分子结构式如下：

草酸纳洛解片剂于2014年9月由FDA批准上市，用于伴有慢性非癌性疼痛的、阿片药物诱导的成人便秘患者的治疗。国内暂无该品种的申报和上市信息，各国药典中均未收载纳洛醇-PEG衍生物及制剂的质量标准，也无公开的分析方法。由于纳洛醇-PEG衍生物在合成过程中有可能产生副产物及其他有关物质，在贮藏过程中还会产生降解产物，这些杂质对临床使用存在安全隐患，本发明采用简便易行的高效液相色谱法，对纳洛醇-PEG衍生物及制剂的有关物质进行检测，保证产品的质量可控。

发明内容

本发明的目的是建立一套全面、有效、稳定分析纳洛醇-PEG衍生物及其制剂有关物质分析方法。申请人根据纳洛醇-PEG衍生物的合成工艺和降解途径，分析确定了杂质谱。通过大量的试验对纳洛醇-PEG衍生物及其片剂有关物质进行制备，并进行鉴定，对杂质进行了溯源归属，其中包括杂质A-G等，其结构式如下所示：

其中，缩水甘油醛杂质含量极微，采用HPLC-MS方法进行定量测定。对其他6个杂质通过大量试验建立了高效液相色谱法进行分离、测定。

本发明涉及一种纳洛醇-PEG衍生物及其制剂有关物质的高效液相色谱分析方法，所述测定方法包括如下步骤：

(1)纳洛醇-PEG衍生物有关物质测定

杂质对照品溶液配制：取β-草酸纳洛解对照品用0.1mol/L盐酸溶液溶解，作为对照品贮备液(1)；取七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯对照品用甲醇溶解，作为杂质对照品贮备液(2)。精密量取杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含0.5-12.5μg的混合杂质对照品溶液。

系统适用性溶液：称取原料适量(相当于纳洛解5mg)，向其中加入混合杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解制成每1ml中含纳洛解0.5mg、β-纳洛解、七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯0.5-12.5μg的溶液。