[发明专利]一种具有Janus激酶抑制活性的化合物、包括该化合物的组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种具有Janus激酶抑制活性的化合物、包括该化合物的组合物及其应用。该化合物为如式I所示的4‑(3H‑咪唑并[1,2‑a]吡咯并[2,3‑e]吡嗪‑8‑基)‑吡咯烷‑1‑酰胺化合物或其衍生物，该衍生物为其药学上可接受的盐、酯、前药、单晶或多晶型物、溶剂化物或水合物。本发明提供的4‑(3H‑咪唑并[1,2‑a]吡咯并[2,3‑e]吡嗪‑8‑基)‑吡咯烷‑1‑酰胺化合物或其衍生物具有优异的Janus激酶抑制活性和优异的药效学性能，可作为Janus激酶抑制剂为治疗相关疾病提供新的有效的选择。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有Janus激酶抑制活性的化合物、包括该化合物的组合物及其应用。

背景技术

Janus激酶抑制剂，也称为JAK抑制剂或jakinibs^[1]，是一种药物，通过抑制一种或多种Janus激酶家族酶(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)的活性来发挥作用，从而干扰/阻断JAK-STAT信号通路。JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶(JAK)抑制剂已被开发作为治疗以下疾病的药物，如血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及白癜风、银屑病等炎症性疾病的治疗应用^[1][2]，例如类风湿性关节炎^[3]。人们对它们用于各种皮肤状况的用途很感兴趣^[4]。

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT(信号转导和转录激活因子)。

Janus相关激酶介导了许多对造血和免疫功能很重要的细胞因子和生长因子的信号传导。JAK信号传导涉及向细胞因子受体募集STAT、激活和随后将STAT定位到细胞核，从而调节基因表达。

Janus激酶抑制剂可以分为几个重叠的类别：免疫调节剂，DMARD(疾病修饰抗风湿药)，酪氨酸激酶抑制剂的一个子类。它们通过抑制细胞因子活性来改变免疫系统。细胞因子在控制细胞生长和免疫反应中起关键作用。许多细胞因子通过结合并激活I型和II型细胞因子受体来发挥作用。这些受体又依赖于Janus激酶家族进行信号转导。因此，抑制这些Janus激酶活性的药物会阻断细胞因子信号传导^[1]，比如说Janus激酶磷酸化活化的细胞因子受体，这些磷酸化受体反过来募集调节基因转录的STAT转录因子。

JAK/STAT通路，特别是JAK家族的所有四个成员，被认为在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和其他相关的下呼吸道炎性疾病的发病机制中发挥作用^[5]。JAK/STAT通路，尤其是JAK3，也在免疫系统癌症中发挥作用，且抑制JAK激酶对患有皮肤免疫疾病具有治疗益处。2020年FDA批准一项新冠肺炎治疗药紧急使用批准(emergency use authorization,EUA)——礼来JAK抑制剂baricitinib联合瑞德西韦治疗需吸氧或通气住院治疗的新冠患者。

ruxolitinib乳膏剂是Incyte公司Janus激酶抑制剂。2020年02月21日，Incyte公司宣布，评估ruxolitinib乳膏剂治疗青少年和成人(年龄≥12岁)特应性皮炎(AD)患者III期TRuE-AD临床试验项目的第二个随机、赋形剂对照、关键性III期TRuE-AD1研究(NCT03745638)已经达到了主要终点。特应性皮炎(AD)是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病，影响全球多达10％的成年人和多达20％的儿童。