[发明专利]一种阿扎胞苷的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿扎胞苷纯化工艺，将阿扎胞苷加入DMSO溶剂中搅拌溶解，加热同时滴加入少量低级醇；升高温度，超声处理形成共溶液，停止超声，持续搅拌后降温，滴加异丙醇溶液，静置过夜，过滤并旋转蒸发，沉淀物低温干燥，即得。

技术领域

本发明涉及一种阿扎胞苷的制备方法领域，特别是将阿扎胞苷粗品特定方法纯化干燥，得到较高纯度的产品。

背景技术

阿扎胞苷(azacitidine)，化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，商品名维达扎(Vidaza)，为白色针状结晶；是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市；是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并渗入RNA(核糖核酸)和DNChemicalbookA(脱氧核糖核酸)通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成，还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成；临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。

已知的合成路线包括5-氮杂胞嘧以啶为原料，经三甲基硅保护后与1-溴_2，3，5-三-0-乙酰基-D-核糖在无催化剂下发生成苷反应，然后氨解脱保护基，重结晶得到；或者以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1-0-乙酰基-2，3，5-三-苯甲酰基-D-核糖在路易斯酸四氯化锡的催化下对接成苷，醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷；或者以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1，2，3，5-四-0-乙酰基-D-核糖在路易斯酸四氯化锡的催化下对接成苷，醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷。在这些合成过程中，不可避免会产生二戊糖杂质以及重金属催化剂残留。以往的精制方法，多采用N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜作为溶剂，可以充分溶解粗品，但这些试剂的残存对身体危害更大，需要克服残存问题，例如WO2004082822，使用DMSO作为良溶剂，使用异丙醇和乙腈作为不良溶剂，快速和缓慢结晶条件下得到稳定的晶型I，CN112300222A采用DMSO作为良溶剂，第一次精制加入酯类/醚类和或腈类缓慢降温搅拌，再加入DMSO溶解后进行第二次精制，第二次精制用C1-4的醇作为不良溶剂，打浆后过滤减压干燥，得到产品。另外现有技术还有使用水溶醇析，真空干燥得的方法，或者NN-二甲基甲酰胺溶解，甲醇析出后烘干得到的方法。WO2019129260A则公开了使用不良溶剂中醇的含碳数和产品晶型纯度的关系，甲醇和乙醇析晶得到的阿扎胞苷多为混晶，但如果选择碳原子大于2后的高级醇作为不良溶剂则产品DMSO的残留高很多，因此采用了先使用高级醇作为反溶剂析出单一晶体，再使用低级醇去除残存DMSO的方式。

本发明人采取上述现有工艺，通过反复试验，得到的产品普遍存在如下问题：1)采用NN-二甲基甲酰胺或水作为溶剂，得到产品的回收率普遍不高，特别是水溶剂容易在结晶过程中形成结晶水，并且精制时间过长导致部分产物水解，而烘干的方式虽然可以快速除水或结晶性甲醇但导致化合物光学纯度的不稳定，并且还存有少量盐类物质；2)采用酯类/醚类/烷烃或酮类做不良溶剂得到的产品晶型混合，难于控制质量；而乙腈的存在则导致溶剂残存问题严重；3)DMSO作为良溶剂可以增加阿扎胞苷溶解度和精制回收率，但精制后残存DMSO易于超过上限，需要多次结晶，或加入多溶剂，加入多个不良溶剂导致产品晶型多变，而且含有的甲醇结晶体难于去除。实际生产中采用上述现有工艺并不能保证产品的纯度特别是光学纯度，并且DMSO的溶剂残存、结晶水、结晶甲醇、盐类杂质和水解杂质问题仍然存在，即便为了克服DMSO残存使用多次精制，也造成了步骤过于繁琐回收率显著降低的问题。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明通过了系统的研究和试验，采取DMSO(二甲基亚砜)作为优良溶剂，结合超声和低温干燥工艺，提供了一种高效经济的，保证光学纯度，并且杂质含量极低，形态稳定的阿扎胞苷精制方法。