[发明专利]抑制IL-17A与IL-17受体结合的多肽及其应用

说明书

本发明公开了一系列对IL‑17A与IL‑17RA结合或者对IL‑17A与IL‑17RA和IL‑17RC二聚体结合有抑制作用的多肽，上述多肽能够作为IL‑17A和IL‑17A受体的抑制剂，进一步开发出针对与IL‑17相关的银屑病、类风湿关节炎、炎症性肠疾病、克罗恩病等自身免疫性疾病的多肽类新药。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及IL-17A与IL-17受体(IL-17RA或者IL-17RA和IL-17RC二聚体)抑制剂的发现及其应用。

背景技术

细胞因子是细胞与细胞间交流的重要介质，是由多种细胞产生在体内生存时间很短的小蛋白(15-20KDa)。它们通过作用于细胞表面的细胞因子受体参与多种病理生理过程，如自身免疫、癌症的发展等。细胞因子及其受体根据结构共性分为了7大类：酪氨酸激酶受体(RTK)家族及相应的细胞因子；Class I细胞因子受体家族(促红细胞生成素家族)及相关细胞因子；Class II细胞因子受体家族(干扰素家族)及相关细胞因子；肿瘤坏死因子(TNF)及受体家族；免疫球蛋白类型受体(IL-1/Toll-like受体)家族及相关细胞因子；IL-17受体家族及细胞因子；丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族(转化生长因子TGF-β家族)；趋化因子受体家族(参见Floss D.M.；Scheller,J.,2019Cytokine and Growth Factor Reviews,47:1–20.)。

IL-17属于白细胞介素家族，IL-17(IL-17A)被认为是一种主要的炎症细胞因子，其主要功能是激活组织反应和指导中性粒细胞控制的免疫防御。IL-17通过IL-17RA/IL-17RC受体亚基，引发和诱导其他下游炎症驱动途径,与自身免疫疾病和慢性炎症有关。由于它在几种慢性自身炎症疾病中的作用，并且IL-17对于多种癌症的促癌作用正在出现，它成为当今生物制剂和药物开发的主要目标。

IL-17被认为主要由T helper 17(Th17)细胞产生，这是一种独特的辅助T细胞亚群，不同于Th1和Th2细胞。IL-17作为一种促炎细胞因子，可诱导从间充质细胞和髓细胞释放某些趋化因子、细胞因子、基质金属蛋白酶(MMPs)和抗菌肽(参见Cua DJ,and Tato CM(2010))。IL-17自身是一种重要的促炎性因子，能上调免疫应答，主要通过与受体A(IL-17RA)及受体C(IL-17RC)组成的跨膜受体结合，进而激活包括核因子(NF)-κB在内的一系列下游信号传导途径发挥促炎症作用。IL-17可以通过促进炎性反应因子的产生，如IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和前列腺素E(PGE)等，调节中性粒细胞的趋化作用，介导机体组织的炎性反应(林锋,刘伦旭.辅助性T细胞17、白介素-17与肺癌关系的研究进展.中国胸心血管外科临床杂志,2019,26(1):92-96.doi:10.7507/1007-4848.201803038)。

在自身免疫性疾病期间，IL-17A的过渡表达引起的促炎作用会导致致病性炎症。IL-17家族与许多自身免疫相关的疾病有关，IL-17也可以通过趋化因子等激活包括淋巴细胞、NK细胞等多种免疫细胞参与到多种自身免疫性疾病的病理发生过程中，包括类风湿性关节炎，哮喘，狼疮，同种异体移植排斥，抗肿瘤免疫性以及牛皮癣和多发性硬化症等。

多肽类药物分子量上介于小分子药物和生物制品如抗体蛋白之间，有着独特的特性，因为多肽在机体内作为信号分子参与众多生理功能，所以多肽药物往往充当替代疗法的角色，以弥补内源性多肽激素水平的缺乏，2019年，多肽类药物，占全球医药市场的5％，全球销售额超过500亿美元。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种抑制IL-17A与IL-17受体结合的多肽。