[发明专利]基因疗法

说明书

本公开涉及包含编码RuvBL1和/或RuvBL2的核酸的转录盒，以及所述载体在用于治疗神经退行性疾病的基因疗法中的用途，所述神经退行性疾病由C9ORF72基因的第一内含子中的GGGGCC(SEQ ID NO:5)六核苷酸重复序列的多态性重复扩增的表达引起；包含所述载体的药物组合物，并且包括治疗神经退行性疾病的用途和方法。

技术领域

本公开涉及包含编码RuvBL1和/或RuvBL2的核酸的转录盒，以及所述载体在用于治疗神经退行性疾病的基因疗法中的用途，所述神经退行性疾病由C9ORF72基因的第一内含子中的GGGGCC(SEQ ID NO:5)六核苷酸重复序列的多态性重复扩增的表达引起；包含所述载体的药物组合物，并且包括治疗神经退行性疾病的用途和方法。

背景技术

肌萎缩性侧索硬化(ALS)和额颞痴呆(FTD)是无有效治疗方法的成人发作型神经退行性疾病。肌萎缩性侧索硬化(ALS)是最常见形式的运动神经元疾病(MND)，是一组以运动神经元的变性和丧失为特征的神经系统病症的统称。ALS的特征是上部和下部运动神经元的选择性变性，导致通常是由于呼吸衰竭和瘫痪的肌肉萎缩和过早死亡。ALS的中位生存期少于诊断后的3年，但一系列因素可能影响疾病的持续时间。ALS的发病率为每年每100,000人中大约2例。大约90％的ALS病例被归类为散发性，其中大约10％显示出遗传组分和家族遗传。FTD是第二种最常见的早发性痴呆，其特征是额叶和颞叶中的神经元细胞的进行性丧失，导致认知功能和人格的改变，使患者无法照顾自己，并且导致疾病发作后2-15年内死亡。每年每100,000人中有大约四个新病例。ALS和FTD表现出大量的临床、病理和遗传重叠，40-50％的FTD患者出现某种程度的运动功能障碍，并且大约25％的ALS病例临床诊断患有FTD。因此，ALS和FTD被提议构成一个具有相关致病机制的疾病谱。ALS和FTD的神经保护治疗选择极其有限。目前，治疗ALS的唯一许可药物是抗谷氨酸剂利鲁唑(riluzole)，其将ALS患者的生存期延长仅大约3-6个月。因此，需要对这些相关的神经疾病进行改进的治疗干预。

ALS和FTD的最常见的遗传原因是GGGGCC的六核苷酸重复扩增，本文称为G4C2(SEQID NO:5)，位于9号染色体开放阅读框72(C9orf72)基因的第一内含子中，称为C9ALS/FTD。C9ALS/FTD表现为常染色体显性遗传和不完全外显率，致病重复序列从30到数千不等。C9orf72重复扩增占家族性ALS的40％和家族性FTD的25％，尽管这在不同人群之间可能有所不同。C9orf72扩增也是部分散发性ALS和FTD病例的原因，并在其他神经退行性疾病中有报道，包括原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、皮质基底综合征、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)和路易体痴呆(Dementia with LewyBody)。存在3种公认的与C9orf72重复扩增相关的致病机制：1)重复扩增的RNA毒性2)异常重复相关的非ATG(RAN)翻译的二肽重复(DPR)蛋白质积累的蛋白质毒性，和3)C9orf72基因的单倍体不足。靶向C9ORF72的反义寡核苷酸疗法正在临床试验中，并且旨在减少重复扩增的表达，因此降低RNA和DPR毒性，而不影响C9orf72的正常表达。由于缺陷性DNA修复导致的DNA损伤水平的升高如何被提议作为C9orf72相关RNA和DPR蛋白介导的细胞毒性的一种方法¹。因此，基因组不稳定性被认为是C9ALS/FTD的一个促成因素，并且解决这一问题的机制可能被证明是有益的。