[发明专利]使用普利多匹定和另一种激活剂治疗肌萎缩侧索的组合疗法

说明书

本文提供了一种用于通过以下来治疗患有ALS的人受试者的方法：向所述受试者施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐与苯丁酸钠(PB)、牛磺熊脱氧胆酸、苯丁酸钠(PB)/牛磺熊脱氧胆酸的组合(即，AMX0035)、齐芦克布仑、维地泊司他、CNM‑Au8金纳米晶体、SLS‑005(海藻糖)、IC14或其组合的组合作为组合疗法或附加疗法。

技术领域

本文提供了一种用于通过以下来治疗患有ALS的人受试者的方法：向所述受试者施用治疗有效量的普利多匹定(pridopidine)或其药学上可接受的盐与苯丁酸钠(PB)、牛磺熊脱氧胆酸、苯丁酸钠(PB)/牛磺熊脱氧胆酸的组合(即，AMX0035)、齐芦克布仑(Zilucoplan)、维地泊司他(Verdiperstat)、CNM-Au8金纳米晶体、SLS-005或ICI4的组合作为组合疗法或附加疗法。

背景技术

肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征在于运动皮层、脑干和脊髓的运动神经元的逐步丧失(Peters 2015)。这种迅速发展的致命疾病导致肢体、呼吸和延髓肌肉无力。患者逐渐丧失对随意肌的控制，导致肢体功能和咀嚼、吞咽、说话以及最终呼吸能力丧失。

ALS是一种罕见病状，在欧洲的平均发病率为2.8/100,000，并且在北美的平均发病率为1.8/100,000，并且在欧洲的平均患病率为5.40/100,000，并且在北美的平均患病率为3.40/100,000(Bozzoni 2016)。

在约90％的病例中，所述疾病没有明显的基因突变(散发性ALS)。大约5％到10％的ALS病例是家族性的(fALS)，并且是由基因突变引起的。25基因被认为与ALS相关并导致ALS。最常见的致病突变是C9ORF72(占fALS的33.7％)和SOD1(占fALS的14.8％)(Zou等人,2017)。

ALS患者会经历进行性肌肉萎缩和无力、疲劳加重以及吞咽问题的体征和症状，这通常会导致吸入性肺炎、呼吸衰竭和死亡。进行性功能缺陷会导致丧失整体独立性和死亡。

在约三分之二的患者中，ALS开始于肢体，最常见的是手臂。最初的症状通常是单侧和局灶性的。早期发现包含足下垂、行走困难、手的灵活性丧失或难以将手臂举过头顶。最终，肢体功能可能会丧失，从而依赖护理人员。患者可能会摔倒或完全丧失行走能力。延髓发作疾病通常发生于老年妇女，似乎预后较差(Chiò等人,2009)。

ALS的非运动症状包含行为障碍、性功能障碍和额颞叶痴呆。大约15％的患者发生明显的额颞叶痴呆，但多达50％的患者是因为神经心理学测试受损(Lomen-Hoerth等人,2003；Gordon等人,2011)。变化涉及语言、判断、性格、情感和执行功能。患有ALS和痴呆的患者的存活期较短，可能是决策能力差的结果(Olney等人,2005)。中值存活期为发作后2到4年；仅5-10％的患者存活超过10年(Chiò等人,2013)。

目前还没有已知的用于治疗ALS的疾病修饰性疗法。两种经批准的药物是利鲁唑(riluzole)和依达拉奉(edatavone)。利鲁唑减缓疾病进展速率，并且将存活期延长2个月或3个月，并且依达拉奉减缓身体衰退(Jaiswal 2018)。

ALS的病理生理机制是多因素的，并且若干种机制导致神经退行性病变。这些包含自噬受损、线粒体功能障碍、谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激和神经炎症。ALS的早期病理事件包含轴突运输的扰动、毒性蛋白聚集体的形成和NMJ破坏。所有这些都会导致轴突变性和运动神经元死亡(Ionescu等人,2019)。

ALS的神经病理学特征包含肌肉萎缩、前角细胞丧失和脊髓外侧柱硬化(Martel2016)。神经胶质增生，被定义为星形胶质细胞和小神经胶质的激活，也是ALS的标志。

普利多匹定