[发明专利]使用ULK1/2抑制剂的单一疗法和联合疗法

说明书

本文提供了使用ULK抑制剂作为单一疗法和与其他治疗剂相组合治疗包括癌症在内的疾病的方法。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2020年2月14日提交的题为“使用ULK1/2抑制剂的单一和联合疗法”(Mono and Combination Therapies with ULK1/2 Inhibitors)的美国临时申请号62/977,041的优先权，所述临时申请的公开内容整体通过参考并入本文。

关于联邦资助的研究的陈述

本发明在NIH/NCI授予的T32资助号1T32CA211036的政府支持下做出。美国政府在本发明中具有一定权利。

技术领域和背景技术

自噬是一种消除受损蛋白质、蛋白质复合物和细胞器的中心细胞机制。这种保守的过程除了在胚胎发育期间为维持适合的细胞和组织稳态以及在防御病原体中所需之外，还在细胞对营养剥夺和其他胁迫的反应中发挥至关重要的作用。自噬途径的缺陷与包括传染病、神经变性障碍和癌症在内的某些人类病理有关。尽管具有这些高度保守的基本细胞功能，但对于不同运载物如何启动自噬的分子和生化细节以及从自噬体启动到最终与溶酶体融合的步骤的协调，仍知之甚少。

发明内容

本文提供了unc-51样自噬活化激酶(ULK)蛋白的抑制剂。在某些实施方式中，所述抑制剂抑制ULK1。在某些实施方式中，所述抑制剂对ULK1特异。在某些实施方式中，所述抑制剂抑制ULK1和ULK2两者。在某些情况下，本文提供的抑制剂可用于治疗包括癌症在内的各种不同疾病。

在许多情况下，ULK1和ULK2是在哺乳动物细胞中调节自噬的重要蛋白质。在某些情况下，ULK1和ULK2在营养剥夺的条件下被几种上游信号激活，随后启动自噬。已在营养剥夺的背景中研究了自噬启动中对ULK1和ULK2需求。尽管ULK1对于自噬来说似乎是最必不可少的，但在某些情况下，ULK1和ULK2显示出高的功能冗余性。ULK1和ULK2的激酶结构域享有78％的序列同源性，表明在某些情况下，ULK2可能在某些情况下补偿ULK1的丧失。在某些情况下，只有ULK1和ULK2两者都被抑制，营养依赖性自噬才可能被消除。在某些情况下，单独的ULK1抑制足以例如提供治疗益处，例如在本文提供的任何方法中使癌细胞中的自噬正常化，或其他有益结果。在其他情况下，ULK1和ULK2的抑制产生治疗益处，例如肿瘤缩小、肿瘤细胞死亡或肿瘤生长速度减慢。

在某些实施方式中，本文提供的化合物是ULK抑制剂。在某些实施方式中，所述化合物抑制ULK1。在某些实施方式中，所述化合物对ULK1特异。在某些实施方式中，所述化合物抑制ULK1和ULK2两者。在某些实施方式中，本文提供的疾病可以用特异性针对ULK1的抑制剂治疗。在某些情况下，ULK2可以补偿ULK1功能的丧失。在某些实施方式中，本文提供的疾病需要使用抑制ULK1和ULK2两者的化合物治疗。

本文提供了可用于治疗疾病的ULK抑制剂。本文还提供了使用ULK抑制剂作为单一疗法治疗包括癌症在内的疾病的方法。在某些情况下，所述ULK抑制剂可以与其他治疗剂、包括构成当前标准护理疗法的治疗剂相组合，用于治疗包括癌症在内的疾病。在某些实施方式中，所述化合物对ULK1特异。在某些实施方式中，所述化合物抑制ULK1和ULK2两者。

一方面，本文提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者给药治疗有效量的具有式A的结构的ULK抑制剂：

其中在式A中：