[发明专利]包括含有GLP-1类似物或其药学上可接受的盐的缓释微球的药物组合物

说明书

本发明涉及一种药物组合物，其包括含有索马鲁肽或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的缓释微球，其可以通过防止药物的初期突释来有效地抑制致命的副作用，并且可以通过含有相对于粒径而言高含量的药物来最大限度地减少患者在给药期间可能发生的疼痛和炎症反应，因此可以与用于预防或治疗糖尿病、β细胞功能保持、高血压、高脂血症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎或神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病。

技术领域

本发明涉及包括含有GLP-1类似物或其药学上可接受的盐的缓释微球的药物组合物和所述缓释微球的制备方法。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)来源于前胰高血糖素原。前胰高血糖素原是158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中加工，形成许多不同的胰高血糖素原诱导肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)，它们参与多种生理功能，包括血糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠道发育以及食物摄取的调节。GLP-1作为对应于胰高血糖素原的氨基酸72-108(前胰高血糖素原92-128)的37个氨基酸的肽而产生。GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酸是GLP-1的生物活性形式，其对于GLP-1受体表现出基本上相当的活性。已经发现，作为GLP-1受体激动剂的GLP-1和GLP-1类似物例如提供了有效的血糖控制，用于治疗2型糖尿病患者，体重减轻效果，β细胞功能保持，和减轻高血压、低血糖和/或高脂血症。具体的GLP-1类似物，包括Bydureon(艾塞那肽)、(索马鲁肽)、(利拉鲁肽)、(利西拉肽)；(阿必鲁肽)和(度拉糖肽)，是市售的或正在开发中。

GLP-1激动剂例如索马鲁肽是肽类，由于诸如胃肠道和肠黏膜的酶降解、肠黏膜吸收不充分以及首先通过肝脏代谢等各种障碍，这些肽类的给药通常通过注射进行。最近口服给药的药剂也已商品化，但与注射相比生物利用度非常低，因此用量显著地高。此外，包含索马鲁肽的制剂被配制成直接给药(自行给药)的形式，以持续管理肥胖或糖尿病，因此管理在给药部位可能发生的疼痛、炎症反应等非常重要。

另一方面，已知为了诸如GLP-1激动剂的肽的长时间洗脱，将肽包封于微球中的技术，但为了发挥有效的长期药理作用，需要在微球中含有高含量的肽。然而，在这种情况下，不可避免地会发生药物的初期突释(initial burst)，特别是GLP-1激动剂具有可能由于这种初期突释而导致致命副作用的问题。

发明内容

【技术问题】

已提出本发明以解决上述问题，并且本发明的目的是提供包括缓释微球的药物组合物和所述缓释微球的制备方法，所述缓释微球包含索马鲁肽或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其防止索马鲁肽的初期过量药物释放，并表现出长期持续的药物释放的特性。

【技术方案】

为了达到上述目的，

作为一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包括可生物降解聚合物，并且包括索马鲁肽缓释微球，索马鲁肽缓释微球具有基于微球总重量的3wt％或更多的索马鲁肽含量。

作为另一方面，可生物降解聚合物可以是选自以下项组成的组中的一种或多种：选自由聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)(其是丙交酯和乙交酯的共聚物)、聚原酸酯、聚酐、聚羟基丁酸、聚己内酯和聚烷基碳酸酯组成的组的聚合物；它们中的两种或更多种的共聚物或简单混合物；所述聚合物和聚乙二醇(PEG)的共聚物；以及所述聚合物或共聚物与糖连接的聚合物-糖复合物。

作为另一方面，索马鲁肽的药学上可接受的盐可以是乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘酸盐、萘二磺酸盐或帕莫酸盐。

作为另一方面，可生物降解聚合物中的聚丙交酯-共-乙交酯或聚丙交酯的特性粘度可以为0.16至1.7dL/g。

作为另一方面，含有索马鲁肽或其药学上可接受的盐的微球的平均粒度可为5μm至100μm。