[发明专利]改进的罗沙司他的制备方法

说明书

用于制备罗沙司他或其药学上可接受的盐的合成路线。每条路线都涉及几个新的中间体，并避免使用柱色谱法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年4月21日提交的印度临时专利申请IN202041017057和2020年11月17日提交的IN202041050043的权益，其内容在此明确引入作为参考。

领域

本申请涉及使用新的中间体制备罗沙司他的改进的方法。

背景

罗沙司他的化学名称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，由式I表示。罗沙司他用于治疗患有慢性肾脏疾病(CKD)的患者的贫血症。它在美国处于III期临床开发阶段。

罗沙司他在美国专利7323475B2中首次公开。

US 9340511 B2、WO 2018072662、EP 3305769 B1和CN 104892509公开了罗沙司他的制备方法。

但是，需要改进的方法。本申请是通过使用新的中间体制备罗沙司他的工业上可行的方法。该方法在商业上是可行的和经济的，不涉及柱色谱法。

发明概述

本申请提供了通过使用新的中间体制备罗沙司他的改进的方法。

在一个方面，本申请提供了用于制备罗沙司他的方法，所述方法包括：

a)将氯甲基酯化合物与对甲苯磺酰基吗啉反应，得到N-烷基对甲苯磺酰基吗啉；

b)将N-烷基对甲苯磺酰基吗啉环化，得到环状吗啉；

c)用N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷处理环状吗啉，得到二氨基甲基吗啉；

d)用乙酸酐处理二氨基甲基吗啉[分离或不分离]，得到双乙酰基和单乙酰基吗啉化合物的混合物，其中在二氯甲烷的存在下用吗啉处理双乙酰基吗啉化合物，得到单乙酰基吗啉；

e)将单乙酰基吗啉转化为甲基吗啉；

f)将甲基吗啉转化为甲基酸；

g)用新戊酰氯处理甲基酸，接着用甘氨酸甲酯盐酸盐处理，得到罗沙司他新戊酰基甲基酯；和

h)将罗沙司他新戊酰基甲基酯转化为罗沙司他或其药学上可接受的盐

在另一方面，本文公开了一种或多种新的化合物，其选自：

在另一方面，本文公开了改进的罗沙司他的制备方法，所述方法包括：

a)将氯甲基酯化合物与对甲苯磺酰基吗啉反应得到吗啉酯；

b)将所述吗啉酯环化得到环状吗啉；

c)用N,N,N’,N’-四甲基-二氨基甲烷处理所述环状吗啉得到二甲基吗啉；

d)将所述二甲基吗啉转化为甲基吗啉；