[发明专利]防止胃肠外蛋白质溶液中的可见颗粒形成

说明书

本发明提供防止水性蛋白质制剂中的可见颗粒的形成的方法，以及利用所述方法得到的组合物和医药产品。

本发明涉及用于胃肠外施用水性蛋白质组合物领域，特别是药物抗体制剂，其可稳定地阻止形成可见颗粒。

背景技术

表面活性剂是蛋白质制剂中的关键赋形剂，因为它们保护不稳定的蛋白质免受可能导致蛋白质聚集的界面应力的影响。蛋白质，诸如单克隆抗体(mAb)是通过胃肠外施用的，并且目前批准用于此类制剂的表面活性剂的选择有限。批准用于胃肠外抗体制备物的表面活性剂包括聚山梨醇酯(PS20、PS80)和泊咯沙姆188(参见Kishore RS.Part II:Challenges with Excipients-Polysorbate Degradation and Quality,in Challengesin Protein Product Development.AAPS Advances in the Pharmaceutical SciencesSeries 38.Warne N和Mahler HC编辑Springer 2018,Switzerland.pp.25-62)。然而，聚山梨醇酯(PS20和PS80)可以在产品的保质期内通过氧化降解或酶促水解降解而降解。特别是，后者产生游离脂肪酸(FFA)作为降解产物，其可以在溶液中沉淀，并且随后形成亚可见和可见颗粒(Tarik A Khan等人，Protein-Polydimethylsiloxane Particles in LiquidVial Monoclonal Antibody Formulations Containing Poloxamer 188；J.Pharmaceutical Sciences,于2020年3月16日在线发布)。

因此，需要提供有效的溶液来防止在水性蛋白质溶液中形成可见颗粒，特别是使用聚山梨醇酯作为表面活性剂和用于长期存放的那些水性蛋白质溶液。根据本发明，已经发现特定等级的PS80提供水性蛋白质制剂的长期稳定性。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了包含如本文所定义的PS80(98)作为表面活性剂的水性蛋白质制剂。

在另一个实施方案中，PS80(98)以从0.01％至1％(w/v)；或从0.01％至0.06％(w/v)；或从0.02％至0.05％(w/v)；或约0.02％(w/v)的范围存在于所述水性蛋白质制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了PS80(98)用以水性蛋白质制剂的制造中的用途。

在又一个实施方案中，本发明提供了PS80(98)用以防止水性蛋白质制剂中的可见颗粒的形成的用途。

具体实施方式

由于表面活性剂降解，尤其是聚山梨醇酯(PS20和/或PS80)降解，形成由游离脂肪酸(FFA)组成的可见颗粒，这是生物制药行业面临的一项重大挑战，因为在胃肠外蛋白质制剂(诸如例如治疗性抗体的胃肠外制备物)中表面活性剂的选择有限。通过各种方式减少或甚至消除由于聚山梨醇酯降解导致的可见颗粒形成并且从而释放FFA，是在其授权保质期内保持胃肠外医药产品质量的关键。