[发明专利]糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰和CYP2C8底物的并行给药

说明书

瑞拉可兰可用于治疗癌症和皮质醇增多症。许多使用于治疗癌症和皮质醇增多症的药物被CYP2C8酶所代谢。本文公开了瑞拉可兰和CYP2C8底物并行给药的效果。在一项体外试验中瑞拉可兰强效抑制CYP2C8，表明瑞拉可兰和一种CYP2C8底物的共同给药将预期在体内增加CYP2C8底物血浆暴露多于五倍。当给予瑞拉可兰时预期需要显著降低CYP2C8底物剂量。出乎意料的是，在人体研究中没有观察到血浆暴露的这种增加。申请人公开了瑞拉可兰可安全地与未调整剂量的CYP2C8底物，例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)共同给予。瑞拉可兰和未调整剂量的恩杂鲁胺可被共同给予以治疗癌症，例如前列腺癌。瑞拉可兰和未调整剂量的吡格列酮或罗格列酮可被共同给予以治疗癌症或皮质醇增多症。

在对象中同时或几乎同时(例如，并行)存在两种药物可能改变一种或另一种或两种药物的作用。此类改变被称为药物-药物相互作用(DDI)。例如，药物的所需剂量通常受其在体内(例如，通过肝脏或肾脏作用)降解和消除的量和速率的强烈影响。然而，体内存在的第二种药物(其也在被作用，例如被肝脏和肾脏作用)可能会对第一种药物的量和降解速率产生显著影响，并且与没有第二种药物存在时将有的量相比，可以增加或减少在给定时间内第一种药物留在体内的量。因此，例如，作为代谢第一种药物的酶的抑制剂，第二种药物的存在将抑制第一种药物的代谢，因此通常可以增加第一种药物的有效剂量。当第一种药物有毒副作用时，第一种药物有效剂量的这种增加可能会导致危险的毒性，如果第二种药物不存在则不会出现这种情况。

不同药物的并行给药常常导致不良反应，因为每种药物的代谢和/或消除可能减少或干扰其他药物的代谢和/或消除，从而相较于这些药物在单独给予时的有效浓度，而改变这些药物的有效浓度。因此，并行给药可能增加共同给药的药物中的一种或两种的毒性作用的风险。

细胞色素P450(缩写为CYP或P450)酶是大约500个氨基酸的血红素蛋白(hemoprotein)。57个人类功能CYP基因已被鉴定。人类的CYP基因被分为18个家族，用罗马数字表示，以及44个亚家族,用大写字母表示。分类基于编码蛋白质的氨基酸序列相同性(Nelson，2009)。来自CYP家族1、2和3的11种酶(CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5)主要有助于药物和化学代谢(Guengerich 208；Zanger和Schwab 2013)。这些酶有助于大约70％临床用药物的生物转化。通常，这些酶为药物与其他异生物质(xenobiotic)提供清除机制，并促进在尿液和/或胆汁中从体内消除。CYP代表自然界中最具通用性的酶之一，具有广泛的底物分布和生物转化反应类型。个体CYP酶表现出不同但有时重叠的底物和抑制剂选择性。许多药物抑制一种或多种CYP酶的活性，并因此有可能导致药物-药物相互作用。因此，当第一种药物与抑制相同CYP酶的第二种药物一起给药时，由CYP酶代谢的第一种药物的治疗剂量可能会变成中毒剂量，因为CYP酶对第一种药物的作用会由于第二种药物的存在而降低，导致第一种药物的水平升高(与在第二种药物不存在的情况下相同剂量的第一种药物获得的水平相比)。