[发明专利]选择性CDK4/6抑制剂癌症治疗

说明书

本公开描述了选择性且有效的CDK4/6抑制剂的实施方案，所述CDK4/6抑制剂即使在低浓度下显示出对癌症生长的有利抑制。如本文所述，本方法的化合物包含具有脂肪酸部分的经取代的吡啶基哌嗪‑吡咯并嘧啶化合物。本文所述的化合物可用作抗癌疗法的药物化合物，并且可用于治疗、预防和/或减轻癌症。式(a)

领域

本公开涉及用于抗癌疗法的药物化合物，并且更具体地涉及经取代的吡啶基哌嗪-吡咯并嘧啶化合物，其是有效的CDK4/6抑制剂并且还可以用于治疗、预防和/或减轻癌症。

背景

癌症干细胞(CSC)是肿瘤起始细胞(TIC)，它们对化学疗法和放射疗法等常规癌症疗法具有抗性。因此，CSC是导致肿瘤复发和远处转移的原因，导致癌症患者的治疗失败和临床结果不佳。因此，必须采用创新方法来了解如何解决CSC问题。从机制上讲，这可能与CSC在严苛条件和不同微环境下生存和繁衍的能力有关。由于CSC是肿瘤细胞群中特别小的子集，因此直到最近，它们的代谢和表型特性在很大程度上仍未得到表征。

此外，CSC具有惊人的复原力和对细胞应激的高度抵抗力，这使它们能够进行不依赖锚定的生长，尤其是在低附着条件下生长。因此，它们形成3D球体，保留了CSC和干细胞祖细胞的特性。相反，当在悬浮液中生长时，大多数“主体”癌细胞会通过失巢凋亡(一种特化类型的细胞凋亡)而死亡。因此，单个CSC的克隆繁殖导致3D球体的产生，并且不涉及癌细胞的自我聚集。因此，3D球体形成是上皮癌细胞的干性的功能读出，并允许人们富集具有干细胞样表型的上皮样细胞群。这些3D球体在使用乳腺癌细胞(例如MCF7等)制备时也被称为乳腺球。

以前，3D球体是从2个不同的ER(+)细胞系(MCF7和T47D)生成的，并进行了无偏无标签蛋白质组学分析。这项工作开始于在分子水平上分析CSC的表型行为。将3D球体与这些细胞系的单层直接比较并且平行处理。这允许鉴定相对于单层的蛋白质组学特征，这些特征是3D球体中CSC表型的特征。基于这种分子分析，观察到乳腺球极大地富集线粒体蛋白。这些线粒体相关蛋白包括参与β氧化和酮代谢/再利用、线粒体生物发生、电子传递、ADP/ATP交换/运输、CoQ合成和ROS产生以及线粒体自噬抑制的分子。因此，线粒体蛋白合成增加或线粒体自噬减少能够允许CSC中线粒体质量的积累。

鉴于CSC的增加，线粒体质量被认为是纯化CSC的新代谢生物标志物。使用这种整体方法，已经观察到仅使用MitoTracker作为ER(+)(MCF7)和ER(-)(MDA-MB-231)乳腺癌细胞系的单一标志物，就有可能极大富集CSC活性。值得注意的是，发现MitoTracker高的细胞对紫杉醇具有化学抗性，表现出对紫杉醇诱导的DNA损伤反应的抗性。

然而，需要的是用于根除CSC、预防或降低转移和/或复发的可能性以及降低或消除癌症对化学疗法和其他抗癌疗法的抗性的抗癌疗法的新药物化合物。此外，还需要治疗策略和抗癌疗法以专门靶向“最适生存的(fittest)”CSC，并消除进一步的癌症生长，包括不依赖锚定的生长、肿瘤复发和远处转移。

概述

癌症干细胞(CSC)现在被认为是全世界癌症患者治疗失败的主要根本原因之一。从机制上讲，这可能与CSC在严苛条件和不同微环境下生存和繁衍的能力有关。本发明人提出了这样的理论，即CSC可能通过使用升高的线粒体OXPHOS代谢“促进”ATP产生而对常规疗法产生抗性。与这一观点一致，多种线粒体抑制剂成功阻断了3D肿瘤球的形成，包括i)FDA批准的抗生素(多西环素、替加环素、阿奇霉素、恩波维铵、阿托伐醌、贝达喹啉)，ii)天然化合物(放线菌素、CAPE、小檗碱、brutieridin和melitidin)，以及iii)实验化合物(寡霉素和AR-C155858(一种MCT1/2抑制剂))等。