[发明专利]NECTIN-4特异性的双环肽配体及其用途

说明书

本发明涉及一种双环毒素缀合物BT8009或其药学上可接受的盐，或其药物组合物及其用途。在一个实施方案中，所述药物组合物包含BT8009、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20。在另一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗患者中与Nectin‑4表达相关的晚期实体瘤恶性肿瘤，优选地与纳武利尤单抗组合。

技术领域

本发明涉及双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。本发明还提供双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于预防或治疗以患病组织中Nectin-4过表达为特征的疾病、病症或病状的用途。

背景技术

环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发的有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药物奥曲肽(Driggers等人(2008),Nat Rev Drug Discov 7(7),608-24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007),Science 330,1066-71)、具有与整合素αVb3结合的Arg-Gly-Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science 296(5565),151-5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain-1(603Zhao等人(2007),J Struct Biol160(1),1-10)。

由于其环状构型，肽大环的柔性不如线性肽，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔性还导致锁定靶标特异性构象，从而增加结合特异性。这种作用已通过基质金属蛋白酶8(MMP-8)的有效的和选择性抑制剂得到例证，所述抑制剂在开环时失去相对于其他MMP的选择性(Cherney等人(1998),J Med Chem 41(11),1749-51)。通过大环化实现的有利结合特性在具有多于一个肽环的多环肽中甚至更明显，例如在万古霉素、乳链菌肽和放线菌素中。

不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽系于合成的分子结构上(Kemp和McNamara(1985),J.Org.Chem；Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。Meloen和同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速和定量地环化到合成支架上，以结构模拟蛋白质表面(Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。用于生成候选药物化合物的方法，其中所述化合物是通过将含有半胱氨酸的多肽连接到分子支架上生成的，所述支架例如TATA(1,1',1”-(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮，Heinis等人Angew Chem,Int编2014；53:1602–1606)。

已经开发了基于噬菌体展示的组合方法来生成和筛选针对目标靶标的双环肽的大型文库(Heinis等人(2009),Nat Chem Biol 5(7),502-7和WO 2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示含有三个半胱氨酸残基和两个区域的六个随机氨基酸的线性肽(Cys-(Xaa)₆-Cys-(Xaa)₆-Cys)的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子支架使其环化。

发明内容

根据一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含BT8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20。在一些实施方案中，包含BT8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物组合物是冻干粉末。在一些实施方案中，包含BT8009或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖和聚山梨酯20的药物组合物是在水中的药物制剂。