[发明专利]作为肝X受体激动剂的桦褐孔菌醇及其用途

说明书

本发明涉及一种作为肝X受体激动剂的桦褐孔菌醇及其治疗肝X受体介导的疾病的用途，根据本发明一个方面的桦褐孔菌醇及其前体药物对肝X受体β(LXRβ)具有特异性激动剂活性，因此，与其他肝X受体(LXRs)激动剂相比不仅具有显著的稳定性，而且具有可以有效用于治疗肝X受体(LX Rs)相关疾病的效果，例如，脑神经退行性疾病、自身免疫性疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等。

技术领域

本发明涉及一种作为肝X受体激动剂的桦褐孔菌醇及其治疗肝X受体介导的疾病的用途。

背景技术

肝X受体(Liver-X receptors，LXRs)是一种配体激活的转录因子，其在调节参与脂质代谢和细胞胆固醇稳态的基因表达方面发挥重要作用。肝X受体(LXRs)激动剂已被证明可以增强使胆固醇从肝脏外周逆向转运回肝脏进行处理和排泄的胆固醇逆向转运(enhanced reverse cholesterol transport，RCT)。胆固醇逆向转运(RCT)通过向上调节外周吞噬细胞中的胆固醇转运蛋白(ATP结合盒：ABCA1和ABCG1)而发生。据报告，激活胆固醇逆向转运(RCT)可以抑制动脉粥样硬化(atherosclerosis)的进展。

肝X受体(LXR)有根据不同的基因编码的两种同源异构体(isofor m)，即LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRβ通常在大多数组织中表达，相反，LXRα表达具有组织选择性，并且在对脂质稳态重要的肝脏、小肠、肾脏、脂肪组织和肾上腺中表达。这两个肝X受体(LXRs)作为为了协同识别或结合肝X受体应答元件(LXRs response elements，LXREs)的强制性异二聚体伴侣(heterodimer partner)，需要视黄醛X受体(retinoid-X re ceptor，RXR)，其中，所述肝X受体应答元件(LXRs response elements，LXREs)是由两个被四个核苷酸(DR4)分隔的核心六聚体序列(core hexam eric sequence)的直接重复构成。所述两个肝X受体(LXRs)的配体结合域可以保存得相当良好(～78％的氨基酸同源性)，并且与内源性配体(endoge nous ligands)相结合，其中，所述内源性配体由在类固醇激素和胆汁酸合成中起到中间体作用的胆固醇氧化衍生物(氧化型胆固醇；oxysterols)组成。其中，已有报告指出22(R)-羟基胆固醇(hydroxycholesterol)、24(S)-羟基胆固醇(hydroxycholesterol)和24(S),25-环氧胆固醇(epoxycholesterol)为能力最强的配体。这些数据表明肝X受体(LXRs)可能在维持胆固醇稳态方面存在发挥重要作用的可能性，并且之后通过对小鼠进行的基因敲除(knock-out)研究证实了这一作用。至今为止非甾体配体(Non-steroidal ligands)已经被证实，并且通过将其用作化学探针(probe)，发现了许多肝X受体(LXRs)调节基因。含有多种肝X受体应答元件(LXRE)的基因参与胆固醇代谢、胆固醇逆向转运(RCT)和脂肪生成。其他基因参与炎症和碳水化合物代谢缺陷肝X受体应答元件(LXREs)，但是在配体依赖性方式方面被肝X受体(LXRs)抑制。基于这些发现，最近出现了所述肝X受体，其作为充当细胞内胆固醇传感器的极好靶标(target)，为治疗包括动脉粥样硬化、糖尿病、阿尔茨海默病、皮肤病、生殖疾病和癌症等各种疾病提供了基础(Viennoisetal.，2011，Expert Opin.Ther.Targets,15(2):219-232)。此外，已发现肝X受体(LXRs)激动剂依次调节肠内和肾脏磷酸钠(NaPi)转运蛋白和血清磷酸盐浓度(Caldas etal.，2011，Kidney International,80:535-544)。因此，肝X受体(LXR)也可以成为用于预防肾脏疾病的靶标(target)，特别是高磷血症及相关心血管并发症。此外，肝X受体(LXRs)被认为是治疗骨质疏松症及其相关疾病的靶标(Kleyer et al.,2012,J.Bone Miner.Res.,27(12):24451)。