[发明专利]一种固相和液相结合制备亮丙瑞林的方法

权利要求书

1.一种液相载体，包括：由3-乙氧基-4-羟基苯甲醛与2-(2-乙氧基苯氧基)溴乙烷在含有碳酸钾的DMF中反应后经还原剂还原得到，所述还原剂为硼氢化钠；

所述液相载体按如下方式制备：

将3-乙氧基-4-羟基苯甲醛与2-(2-乙氧基苯氧基)溴乙烷、碳酸钾混合于DMF中，在60-80℃的温度下搅拌反应18-48h，分离处理得到苯甲醛类化合物，将苯甲醛类化合物与硼氢化钠加入四氢呋喃溶液中，在30-50℃的温度下搅拌反应2-10h，分离处理得到液相载体；所述四氢呋喃溶液由四氢呋喃与甲醇混合，四氢呋喃溶液中甲醇的含量为4-16wt%。

2.一种制备亮丙瑞林的方法，包括：

采用权利要求1所述的液相载体在液相中进行片段合成；所述片段合成得到Fmoc-Arg-Pro-O-液相载体；

将Fmoc-Arg-Pro-O-液相载体脱去液相载体后，与固相树脂结合，然后按亮丙瑞林中氨基酸序列的顺序偶联氨基酸试剂得到亮丙瑞林基多肽树脂；

将亮丙瑞林基多肽树脂切割后，分离出亮丙瑞林基多肽，然后进行乙胺化处理得到亮丙瑞林；

所述Fmoc-Arg-Pro-O-液相载体由Fmoc-Arg(Pbf)-OSu与Fmoc-Pro-O-液相载体制备得到；

所述Fmoc-Pro-O-液相载体的制备中，将液相载体、二氯甲烷、Fmoc-Pro-OH、DIC和DMAP混合，在20-40℃的温度下搅拌反应30-90min，分离处理得到Fmoc-Pro-O-液相载体；

将Fmoc-Pro-O-液相载体、THF、哌啶和DBU混合，在20-40℃的温度下搅拌处理5-20min，分离处理得到H-Pro-O-液相载体；

所述Fmoc-Arg(Pbf)-OSu的制备中，将Fmoc-Arg(Pbf)-OH和HOSu中加入四氢呋喃和二环己基碳二亚胺进行反应，分离处理得到Fmoc-Arg(pbf)-OSu；

Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-O-液相载体的制备中，将H-Pro-O-液相载体、二氯甲烷、Fmoc-Arg(Pbf)-OSu、DIC和DMAP混合，在20-40℃的温度下搅拌反应30-90min，分离处理得到Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-O-液相载体。

3.根据权利要求2所述的一种制备亮丙瑞林的方法，其特征是：所述固相树脂为Wang树脂、Rink-Amide-AM树脂中任一种。

4.根据权利要求2所述的一种制备亮丙瑞林的方法，其特征是：所述氨基酸试剂经含有HOBt、DIC的DMF溶液活化3-30 min。

5.根据权利要求2所述的一种制备亮丙瑞林的方法，其特征是：所述氨基酸试剂的偶联顺序为Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Pyr-OH。

6.根据权利要求2所述的一种制备亮丙瑞林的方法，其特征是：所述切割中使用由TFA、EDT、H₂O、TIS混合而成的切割试剂。

7.根据权利要求2所述的一种制备亮丙瑞林的方法，其特征是：所述乙胺化处理由乙胺与亮丙瑞林基多肽在HOBt及DIC存在下反应处理。

8.权利要求1所述液相载体在液相制备多肽和/或固液相制备多肽中的用途。