[发明专利]一种与人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物前药、制备及应用

权利要求书

1.一种与人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物前药，其特征在于，具有通式Ⅰ所示结构：

其中，R₁为H或HOOC-(CH₂)_n-CO-；n代表重复单元次数；n＝4、14、16或18；

X₁为H、-CO-(CH₂)_n1-NH-、-CO-C(CH3)₂-NH-、[-CO-(CH₂)₂-CH(COOH)-NH-]_n2、[-CO-CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-]_n3和[-O-(CH2)2-]_n4O-中的任意0-3种；n₁＝1或2，n₂＝1或2，n₃＝2、3或4，n₄＝2、4、6或9；其中n₁、n₂、n₃和n₄代表重复单元次数；

R₂为HOOC-(CH₂)_n-CO-；n代表重复单元次数；n＝4、14、16或18。

2.如权利要求1所述的与人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物前药，其特征在于，具有通式Ⅰ所示结构：

其中R₁为H或HOOC-(CH₂)_n-CO-；n＝16；

X₁为H、-CO-(CH₂)_n1-NH-或-CO-(CH₂)_n1-NH-和[-CO-CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-]_n3和[-CO-(CH₂)₂-CH(COOH)-NH-]_n2；n₁＝1；

n₂＝1；n₃＝2

R₂为HOOC-(CH₂)_n-CO-；n＝16。

3.一种权利要求1所述与人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物前药的制备方法，其特征在于，以长链脂肪二酸单羧基修饰7-乙基-10-羟基喜树碱的C-10位羟基，其制备过程如下式所示：

反应步骤包括：

a)酯化反应：氮气保护下，7-乙基-10-羟基喜树碱、十八烷二酸单叔丁酯、1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于溶剂中，反应4小时后，且反应体系澄清，得到化合物1；所述7-乙基-10-羟基喜树碱与十八烷二酸单叔丁酯摩尔比为1∶1.25；7-乙基-10-羟基喜树碱与EDCI摩尔比为1∶2.7；7-乙基-10-羟基喜树碱与DMAP摩尔比为1∶0.23；所述溶剂为无水二氯甲烷；

b)脱保护：化合物1溶于有机溶剂中，加入酸溶液，脱保护得到产物，反应时间为2小时，所述酸溶液为TFA∶有机溶剂体积比为3∶10的溶液；所述有机溶剂为二氯甲烷。