[发明专利]一种与人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物前药、制备及应用

说明书

本发明公开了一种与人血清白蛋白非共价结合的7‑乙基‑10‑羟基喜树碱衍生物前药、制备及应用。该前药具有式Ⅰ结构，分别以长链脂肪二酸的单羧基修饰7‑乙基‑10‑羟基喜树碱，或以长链脂肪二酸的单羧基甘氨酸衍生物修饰7‑乙基‑10‑羟基喜树碱制备。该前药中的长链脂肪酸可与人血清白蛋白进行非共价结合，形成超分子药物传递体系。该超分子前药在肿瘤EPR效应以及人血清白蛋白相关受体的介导下，可增加药物在肿瘤中的蓄积，减少毒副作用，提高抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)衍生物前药、制备及应用。

背景技术

癌症一直是严重威胁人类健康的恶性疾病，随着科技的发展，在除了化疗放疗等传统疗法外，还发展了免疫疗法、光动力光热疗法，但其目前还处于研究阶段，所以，人们仍然将重点放于传统的应用最多最广泛的化学疗法。传统化疗，毒性大，肿瘤选择性低，药物理化性质也较差，限制了其临床应用，所以，对于低毒、具有肿瘤靶向性的新型化疗药物的需求不断增大，也成为了现在的主要开发趋势。

近年来，一些新型的药物载体被开发出来，作为化疗药物的运输载体，可以明显改善药物的理化性质，降低药物毒性，提高肿瘤靶向性，增加药物的抗肿瘤效力。除了像脂质体、壳聚糖等外源的药物载体可形成胶束、纳米粒子外，人血清白蛋白(HSA)被发现是一类具有很大潜力的药物载体。

人血清白蛋白(HSA)是人体中含量最多的一类蛋白质，浓度达35-50g/L，其本身就是很好的内源性蛋白质，减少了免疫原性，半衰期长达19天，而且HSA在体内是很多物质的天然载体，可运输一些脂肪酸、氨基酸、代谢物质等。HSA的三级结构呈心形，分为三个域，每个域又分为两个子域。其结构中有许多裸露的氨基酸残基以及折叠形成的疏水空腔，正是这些疏水空腔可以携带疏水分子，可逆结合形成超分子，改善药物性质。这些超分子前药就可以通过肿瘤中EPR效应以及一些白蛋白的特异性受体从而提高肿瘤蓄积。

7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)为天然药物喜树碱的活性衍生物，是上市药物伊立替康盐酸盐的活性代谢物质。其作用机理与喜树碱一致，抑制拓扑异构酶1，从而抑制DNA复制，导致细胞凋亡。但是，SN38的毒性比喜树碱小很多，而且抗肿瘤效力更高，但是SN38溶解性极低，无靶向性，极大的限制了临床应用。所以，基于上述，要开发出一种新的改善药物理化性质、降低毒性的超分子药物体系，从而提高药物应用，显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是为了改善小分子药物性质，提高肿瘤效力而提出的一种与人血清白蛋白非共价结合的SN38衍生物前药以及制备和应用。小分子药物通过连接的长链脂肪酸与人血清白蛋白进行非共价结合。静脉注射后，与白蛋白疏水作用结合形成超分子载药体系，增加药物半衰期即延长体内循环，提高抗肿瘤疗效。

本发明的第二个目的在于提供上述前药的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供上述药物的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种与人血清白蛋白非共价结合型7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物前药，具有通式Ⅰ所示结构：

其中，R₁为H或HOOC-(CH₂)_n-CO-；n代表重复单元次数；n＝4、14、16或18；