[发明专利]一种双靶点西格列汀衍生物

说明书

本发明提供式(I)表示的化合物及其生理学可接受盐，其中各个符号如说明书中所定义。所述化合物或其盐在体内代谢后具有GPR120受体和DPP‑IV酶双重功能调节作用，一方面引起GLP‑1分泌增加，另一方面抑制GLP‑1被DPP‑IV降解。并且作为胰岛素促分泌素或预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病等的药物是有用的

技术领域

本发明涉及一类双靶点化合物、其制备方法及含有该化合物的药物或药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR120受体激动剂和DPP-IV酶抑制剂在预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病等的药物的用途。

背景技术

糖尿病是一种能量代谢疾病，主要分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖型糖尿病)。目前全球约有4.25亿糖尿病患者，平均每11个人中就有1位患病。其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。

糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的药物治疗方法包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为市场带来更有效的新型降血糖药物。

游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的游离脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。近年来，以G蛋白偶联受体120(GPR120)为代表的游离脂肪酸受体在糖尿病治疗领域受到广泛关注。GPR120又称游离脂肪酸受体4(free fat acidreceptors，FFA4)是G蛋白偶联受体家族(GPCRs)的成员之一，与GPCRs具有相似的跨膜结构。

GPR120在体内参与调节多种生理功能，①促进胰高血糖素样肽(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(GIP)和胆囊收缩素(CCK)的分泌。激活GPR120能够通过PLC-β/IP3通路增加响应细胞内Ca²⁺浓度，促使L细胞分泌GLP-1，K细胞分泌GIP，I细胞分泌CCK；②促进葡萄糖转运，增加胰岛素敏感性。激活GPR120能够通过Gαq/11/PI3K/AKT/GLUT4通路促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取；因此，激活GPR120可以通过多条通路调节血糖。然而GLP-1在体内很容易被DPP-IV代谢失活，半衰期只有1～2min，因此严重影响了GPR120激动剂的降血糖作用。

DPP-IV属于二肽基肽酶家族，由766个氨基酸组成，是一个相对分子质量为110KDa的跨膜糖蛋白，广泛存在于哺乳动物体液和多种组织。基本结构主要包括：细胞内N-末端区域(1-6位残基)，跨膜区域(2-28位残基)以及胞外区域(29-766位残基)。胞外区域根据结构及功能特点又分为α/β水解酶区域和八片层β螺旋区域。α/β水解酶区域表现为α/β水解酶折叠，含有催化三联体Ser630-Asp708-His740，是DPP-IV水解GLP-1和GIP的场所，DPP-IV抑制剂能够通过抑制DPP-IV的活性增加GLP-1的浓度降低血糖。