[发明专利]一种塞来昔布的简易合成方法

说明书

本发明公开了一种塞来昔布的简易合成方法。该方法以三氟乙酰乙酸酯与甲苯为起始原料，首先在三氯化铝催化下，通过傅克反应合成化合物Ⅰ,化合物Ⅰ在水合肼存在下与对卤苯磺酰胺在碱性条件下反应得到塞来昔布。该方法不仅避免了传统方法中对肼基苯磺酰胺盐酸盐的制备，更避免了对肼基苯磺酰胺盐酸盐生产过程中重氮化反应步骤，从而降低了工业化生产的危险性。该方法的合成步骤短且一锅法，原料简单易得，反应条件温和，较适于化工生产放大。

技术领域

本发明涉及一种塞来昔布的简易合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

塞来昔布(celecoxib)是美国西尔公司开发的第一个特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，用于骨关节炎和类风湿性关节炎的治疗。塞来昔布，中文名称：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡挫-1-基]苯磺酰胺，分子式：C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，分子量：381.38，结构式如下。

目前塞来昔布的合成方法有：脱水环合反应、环加成反应、偶联反应、Michael加成、铜催化的一锅煮和靶催化的芳基化反应等合成方法(卢定强,沈东,凌岫泉.COX-2特异性抑制剂塞来昔布的合成研究进展[J].化工进展,2014,33(6),1521-1525)。其主要合成路线有以下两种：

合成路线一：脱水环合反应

脱水环合反应为最传统的合成方法，该方法为：对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇钠的作用下进行Claisen缩合得B-二酮中间体，再与对肼基苯磺酰胺盐酸盐进行缩合环化得到塞来昔布(如文献：吕苗苗,陈华宝,李海泉,等.塞来昔布的合成[J],北京化工大学学报,2005,32(6),97-98)。由于此合成路线最后一步脱水环合会产生区域异构体，产物必须通过重结晶来处理，总收率较低。该合成路线的缺点是：总收率低(总收率小于50％)，反应时间较长。

合成路线二：环加成法

对肼基苯磺酰胺盐酸盐先与三氟乙酸酐(TFAA)进行酰化反应，进而在苯磺酸酐、三乙胺等条件下构造出炔基，最后经1,3-环合加成反应得到塞来昔布(卢定强,沈东,凌岫泉.COX-2特异性抑制剂塞来昔布的合成研究进展[J].化工进展,2014,33(6),1521-1525)。该反应仍然会产生区域异构体，总收率低(52％)，工艺成本较高，原料难以购买且价格昂贵，不适合商业化生产。

此外，上述两条合成路线均采用对肼基苯磺酰胺盐酸盐作为起始原料，需要采用对氨基苯磺酰胺、亚硝酸钠、盐酸为原料进行反应，并经过后处理得到对肼基苯磺酰胺盐酸盐纯品，比较繁琐。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种塞来昔布的简易合成方法。该方法以三氟乙酰乙酸酯与甲苯为起始原料，首先在三氯化铝催化下，通过傅克反应合成化合物Ⅰ,化合物Ⅰ在水合肼存在下与对卤苯磺酰胺在碱性条件下反应得到塞来昔布。该方法不仅避免了传统方法中对肼基苯磺酰胺盐酸盐的制备，更避免了对肼基苯磺酰胺盐酸盐生产过程中重氮化反应步骤，从而降低了工业化生产的危险性。

本发明的技术方案是：一种塞来昔布的简易合成方法，其特征是，包括以下步骤：

a)在路易斯酸催化下，三氟乙酰乙酸酯与甲苯通过傅克反应得到化合物Ⅰ；

b)在碱性条件下，化合物I与水合肼、对卤苯磺酰胺进行反应生成塞来昔布。

上述步骤a)中的三氟乙酰乙酸酯为三氟乙酰乙酸乙酯、三氟乙酰乙酸甲酯、三氟乙酰乙酸酐等傅克酰基化试剂，优选三氟乙酰乙酸乙酯。