[发明专利]糖尿病肾病药物艾莎利酮的制备方法

说明书

本发明属于化合物制备领域，公开了糖尿病肾病药物艾莎利酮的制备方法。以2‑丁烯酸酯和对甲基苯磺酰甲基异腈为原料合成糖尿病肾病药物艾莎利酮Esaxerenone的方法，本发明提供的制备方法原料价廉易得，条件比较温和，合成路线相对简短，为合成糖尿病肾病药物艾莎利酮Esaxerenone提供了一种方便、有效的途径。

技术领域

本发明属于化合物制备领域，本发明涉及糖尿病肾病药物艾莎利酮(Esaxerenone)的制备方法。

背景技术

糖尿病肾病是糖尿病的一种并发症，大部分糖尿病发展到后期都会变成糖尿病肾病和肾小球炎症。盐皮质激素受体(MR)的激活可能会导致多种心血管疾病，临床实验表明，选择性阻滞MR的激活可以治疗高血压、心力衰竭和慢性肾脏疾病，包括糖尿病肾病都有良好的治疗效果。最新发现的新一代盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)都是非甾体构型，其中典型的结构是Apararenone，Esaxerenone和Finerenone这三种化合物，其中Esaxerenone(艾莎利酮)的选择性最好，可以减少相关副作用，具有较好的市场前景。但是目前已报道的艾莎利酮的合成方法较少，主要以2-三氟甲基苯丙酮为起始原料，价格较贵，成本较高，不利于工业化生产(US2008234270A1、US2011301128A1、CN 106916092A、CN 105164105A、CN105473552A)。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种糖尿病肾病药物艾莎利酮Esaxerenone的制备方法，本发明的目的是提供一种原料便宜易得、合成方法简单、合成路线简短的合成路线。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种糖尿病肾病药物Esaxerenone的制备方法，以2-丁烯酸酯(结构式如化合物1所示)和对甲基苯磺酰甲基异腈(结构式如化合物2所示)为原料合成糖尿病肾病药物Esaxerenone的方法，制备过程如下反应式所示：

其中，R选自C4以下的烷基，优选甲基、乙基。

包括如下步骤：

(1)环化：以化学式1所示化合物2-丁烯酸酯和化学式2所示化合物对甲基苯磺酰甲基异腈为原料，在碱的作用下，在溶剂中反应合成化学式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(2)溴化：化学式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯，在溴化剂作用下，在溶剂中反应得化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(3)偶联：化学式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯在钯催化剂和碱的作用下与2-三氟甲基苯硼酸反应，在溶剂中反应合成化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(4)羟乙基化：化学式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯为原料，在碱、相转移催化剂作用下与2-溴乙醇反应，在溶剂中反应得到化学式(RS)-6所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(5)水解：化学式(RS)-6所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯，在碱的作用下，在溶剂中发生水解反应，酸化后生成化学式(RS)-7所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；

(6)拆分：化学式(RS)-7所示化合物1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在奎宁作用下拆分对映异构体，在溶剂中反应得到化学式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；