[发明专利]炔雌醇环糊精复合物的制备及应用

说明书

本发明公开了炔雌醇环糊精复合物的制备及应用，所述炔雌醇环糊精复合物利用环糊精的内腔疏水外表面亲水的性质增加了同为炔雌醇药物的水溶性，大大增加了炔雌醇的溶解度，提高了非水溶性炔雌醇的生物利用度，为改变炔雌醇的给药方式、炔雌醇的均相注射提供可能性。

技术领域

本发明涉及生物领域，涉及炔雌醇环糊精复合物的制备及应用。

背景技术

炔雌醇(ethinylestradiol)是一种强效的口服雌激素类药物，化学名称为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇，分子式为C₂₀H₂₄O₂，分子量296.4，其为白色或奶白色结晶性粉末。炔雌醇溶于丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、乙醚、氯仿、二氧六环、植物油及氢氧化钠溶液，几乎不溶于水，无气味。炔雌醇可用于补充雌激素不足，治疗女性性腺功能不良、闭经、更年期综合征等；用于晚期乳腺癌(绝经期后妇女)、晚期前列腺癌的治疗；与孕激素类药合用，能抑制排卵，可作避孕药；还用于治疗小儿隐睾症及雄激素过多、垂体肿瘤等。

水溶性差是甾体类化合物的共性问题，而药物的生物利用度与药物的水溶性成正比。目前对于雌激素类药物增溶，最常见的是对黄体酮药物的增溶，主要是以β-环糊精或羟丙基-β-环糊精为主体分子制备主客体包合物，并未见使用环糊精增加黄体酮溶解度的报道。提高炔雌醇药物的水溶性和生物利用度，增加其稳定性，降低口服剂量是目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是针对目前炔雌醇的溶解度差，不稳定，药效不能得到很好的发挥等问题，提供了环糊精/炔雌醇复合物，旨在提高疏水性药物炔雌醇的水溶性，从而提高炔雌醇药物的生物利用度。

为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：

本发明第一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括炔雌醇和环糊精。

在一些实施方案中，炔雌醇和环糊精相互作用形成包合物。

在一些实施方案中，所述环糊精选自β-环糊精或其衍生物。

在一些实施方案中，β-环糊精衍生物选自乙二胺-β-环糊精、二乙烯三胺-β-环糊精、三乙烯四胺-β-环糊精、四乙烯五胺-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精。

在一些实施方案中，所述β-环糊精衍生物选自二乙烯三胺-β-环糊精。

在一些实施方案中，环糊精与炔雌醇具有1:1的化学计量。

在一些实施方案中，炔雌醇和环糊精相互作用形成包合物的方法如下：

将环糊精溶解去离子水中，加入炔雌醇和助溶剂后加热搅拌；随后在室温下继续搅拌后于4℃过夜；过滤，干燥得到白色固体粉末。

在一些实施方案中，加热温度为40℃。

在一些实施方案中，所述助溶剂为乙醇。

在一些实施方案中，所述干燥为冷冻干燥。

在本发明的具体实施方案中，炔雌醇和环糊精相互作用形成包合物的方法如下：将环糊精溶解于10mL 40℃的去离子水中，加入0.085g炔雌醇和1ml乙醇助溶剂后在40℃下搅拌1h。随后停止加热，在室温下继续搅拌3h后放入4℃冰箱中过夜。12h后过滤上述溶液，将滤液冷冻干燥12h，得到白色固体粉末二乙烯三胺-β-环糊精/炔雌醇复合物。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

本发明第二方面提供了一种环糊精/炔雌醇复合物的制备方法，所述制备方法如下：

将环糊精溶解去离子水中，加入炔雌醇和助溶剂后加热搅拌；随后在室温下继续搅拌后于4℃过夜；过滤，干燥得到白色固体粉末。