[发明专利]订书肽类抗肿瘤活性化合物及药物组合物与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，且公开了订书肽类抗肿瘤活性化合物及药物组合物与应用，订书肽类抗肿瘤活性化合物具体指具有式(I)结构的订书肽类活性分子及其药学上可接受的盐或酯：FX1X2X3KKX4X5X6X7X8NX9X10FX11K(I)，药物组合物含有具有式(I)结构的订书肽类活性分子及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。该订书肽类抗肿瘤活性化合物及药物组合物与应用，旨在增强其细胞渗透性，提高酶稳定性和抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为订书肽类抗肿瘤活性化合物及药物组合物与应用，其具有抑制结直肠癌细胞HCT116,SW480以及LoVo的活性，可用于制备相关抗癌药物。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是我国临床上高发的癌症之一，近年来CRC的发病和病死的人数逐年增加。在我国，CRC发病率在男性和女性中分别排名第4位及第3位，死亡率为第5位及第4位，城镇居民发病率更高。美国统计数据结果显示，在2000年至2013年间，年龄小于50岁的成年人，CRC发病率增加了22％，而确诊后5年相对存活率为65％。超过80％结直肠癌发病为散发性的,也与遗传性或炎症性肠病病史相关。结直肠癌的病因涉及饮食习惯、环境因素和慢性炎症性肠病等,其中有腺瘤病史的患者发病风险更高。同时,结直肠癌受遗传因素的影响也很大,在无家族病史的患者中只偶有发生。但目前尚不清楚遗传的具体因素。

抗菌肽长期以来一直被认为是治疗人类癌症的很有前途的候选药物，因为它们不仅对多种细菌、真菌、包膜病毒和原生动物具有细胞毒性，而且对不同类型的人类癌细胞也具有细胞毒性。抗菌肽Temporin-1CEa(FVDLKKIANIINSIFGK)是从中国褐蛙皮肤分泌物中分离出来的阳离子两亲性α螺旋多肽。前期研究表明，Temporin-1CEa具有抗革兰氏阴性和阳性细菌活性，以及对MCF-7细胞的抗肿瘤活性。Temporin-1CEa对人血细胞具有较低的溶血作用和低毒性。然而，线性肽也具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱等问题亟待解决，故而提出订书肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用来解决上述所提出的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了订书肽类抗肿瘤活性化合物及药物组合物与应用，具备增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性等优点，解决了现有的抗癌多肽药物具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱的问题。

(二)技术方案

为实现上述增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性的目的，本发明提供如下技术方案：订书肽类抗肿瘤活性化合物，具体指具有式(I)结构的订书肽类活性分子及其药学上可接受的盐或酯：

FX1X2X3KKX4X5X6X7X8NX9X10FX11K (I)

其中，X1表示缬氨酸或((2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X2表示天冬氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X3表示亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X4表示异亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X5表示丙氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X6表示天冬酰胺或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X7表示异亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X8表示异亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X9表示丝氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X10表示异亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X11表示甘氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；片段中成对的(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合。