[发明专利]一种α,α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法

说明书

本发明提供一种α，α‑二取代四氢异喹啉化合物的合成方法，将式(1)所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入氧化剂和碱性添加剂，进行氧化反应，随后再加入三甲基氰硅烷和有机溶剂，进行亲核加成反应，得到式(2)α，α‑二取代四氢异喹啉类化合物；其中，R_x为‑H、‑F、‑Cl、‑CH₃和‑OCH₃中的一种或两种；R₁和R₂各自独立的为‑H、‑CH₃或‑OCH₃；所述氧化剂为N‑溴代丁二酰亚胺、N‑碘代丁二酰亚胺、N‑氯代丁二酰亚胺、二溴海因或三氯异氰尿酸。本发明方法能实现α，α‑二取代四氢异喹啉类化合物的合成，反应条件温和且产物收率高。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种异喹啉类化合物的合成方法，具体地说是一种α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法。

背景技术

四氢异喹啉化合物是一类重要的生物碱，它不仅是很多天然产物的核心骨架，也是合成药物分子的重要中间体。其中，C-1位季碳取代四氢异喹啉具有丰富的生理活性，在治疗癫痫、帕金森中发挥重要作用。C-1位羧基取代四氢异喹啉化合物，如NLCA、DNLCA等，对控制肾上腺素合成具有重要作用，可用作降血压药物。尽管C-1位季碳取代四氢异喹啉具有潜在的生物活性及药用价值，但其化学合成仍未能得到广泛关注。

目前，C-1位季碳取代四氢异喹啉化合物主要有通过以下两种策略实现：一种是通过经典的Pictet-Spengler环化反应，直接构建四氢异喹啉骨架合成1,1-二取代四氢异喹啉；该策略通常具有反应活性弱、底物适用范围窄等缺点。第二种策略是基于已有的四氢异喹啉骨架化合物，在碱性条件下，通过拔除C-1位质子，再经亲电取代或亲电加成反应实现C-1位季碳取代四氢异喹啉的合成。该策略通常需要增加底物中C-1位质子的酸性以增强C-1的正电性，所采取的主要手段是在底物氮原子上引入吸电子基团，如羰基、亚胺基，或采用C-1位含强吸电子基氰基的底物等，不具有普适性。因此，发展一些高效且通用的合成方法具有重要研究价值和现实意义。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种操作简便、反应条件温和的α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一种α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法，将式(1)所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入氧化剂和碱性添加剂，进行氧化反应，再加入三甲基氰硅烷和有机溶剂，经亲核加成反应，得到式(2)所示α，α-二取代四氢异喹啉类化合物；

其中，R_x为-H、-F、-Cl、-CH₃和-OCH₃中的一种或两种；R₁和R₂各自独立的为-H、-CH₃或-OCH₃；R为-CH₃、-CH₂CH₃或-Bn中的一种；

所述氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、二溴海因或三氯异氰尿酸。

优选的，所述氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺。

优选的，所述氧化剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为(0.75～1.5):1。

优选的，所述碱性添加剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、醋酸钠或三乙胺。

进一步的，所述碱性添加剂为碳酸钠。

进一步的，所述碱性添加剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(1～2)。

优选的，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、正己烷或甲醇。