[发明专利]一种抗幽门螺杆菌活性多肽及其应用

说明书

本发明属于治疗细菌感染疾病的药物技术领域，具体涉及一种抗幽门螺杆菌活性多肽及其应用。所述幽门螺杆菌活性多肽的氨基酸序列如sequence NO:1所示。该多肽在胃酸或胃蛋白中对幽门螺杆菌最小抑菌浓度低达8μg/mL；该多肽不但自身不会诱导幽门螺杆菌产生耐药性，而且抗对抗生素耐药性的幽门螺杆菌菌株；该多肽对原核细胞表现出良好的选择性毒性，对真核细胞很小几乎没有毒性。

技术领域

本发明属于治疗细菌感染疾病的药物技术领域，具体涉及一种抗幽门螺杆菌活性多肽及其应用。

背景技术

幽门螺杆菌感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡和十二指肠溃疡、胃癌和粘膜相关淋巴组织瘤的临床症状。世界卫生组织已将这些细菌列为一类致癌物。幽门螺杆菌感染率高的人通常比没有感染的人患胃癌的风险更大。在中国，胃癌已经成为仅次于肺癌第二大癌症导致的死因。上述幽门螺杆菌感染的情况与幽门螺杆菌在胃中的长期定植有关。目前，质子泵联合两种抗生素三联疗法或再加铋剂的四联疗法是幽门螺杆菌感染的标准疗法。然而，幽门螺杆菌对多种抗生素产生耐药性，幽门螺杆菌的治愈率正在下降。因此，需要开发能够杀死对抗生素具有抗性幽门螺杆菌菌株的新抗菌化合物。

在已知的化合物中，抗菌肽(AMPs)可能是合适的候选物，比如，LL-37(一种阳离子抗菌肽)是一种来源于中性粒细胞和各种上皮细胞的抗菌蛋白，分子量为18kDa。LL-37是人Cathelicidin家族的一员，是从hCAP18的羧基端切下来多肽。LL-37对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的抗菌作用。现有研究发现，LL-37不仅对野生幽门螺杆菌菌株具有比抗生素更强的杀菌作用，而且对抗生素抗性幽门螺杆菌菌株也具有更强的杀菌作用。不幸的是，胃的酸性环境和胃蛋白酶对其抗幽门螺旋杆菌活性有很大影响。质谱分析表明，LL-37在模拟胃液中温浴后成为了短肽。同时，它最初的抗幽门螺旋杆菌活性几乎丧失。

目前没有文献公开在胃的酸性环境和胃蛋白酶存在下对抗幽门螺旋杆菌活性有极少影响或无影响的抗菌肽或其他抗生素。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种抗幽门螺杆菌活性多肽或其功能性衍生物用于治疗幽门螺杆菌感染，该抗幽门螺杆菌活性多肽在胃酸或胃蛋白酶中对幽门螺杆菌具有抗菌活性，最小浓度低达8μg/mL。所述抗幽门螺杆菌活性多肽的氨基酸序列如sequenceNO:1所示。

具体地，所述幽门螺杆菌活性多肽是基于LL-37进行设计的。

具体地，LL-37的第18至29个氨基酸残基的短肽KRIVQRIKDFLR-NH2(命名为KR-12)表现出比LL-37更强的抗微生物活性，但是这种短肽在胃酸和胃蛋白酶存在下会被降解，降解的成分中有一个9个氨基酸的较短肽KRIVQRIKD-NH2(命名为KR-9)被确定在pH1.3和pH2的条件下不被胃蛋白酶降解。基于在线研究资料:https://web.expasy.org/peptide_cutter/and mass spectrometric analysis.该研究根据结构与活性关系研究表明，KR-12是最小的具有抗菌活性的LL-37衍生短肽，KR-9没有抗菌活性，包括抗幽门螺杆菌活性。基于此，本发明创造性在KR-9的C-末端添加了3个氨基酸残基，形成每条短肽含有12个氨基酸残基的肽，在发明过程中设计了28个肽。