[发明专利]一种奈玛特韦的制备方法

权利要求书

1.一种奈玛特韦的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：

（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，向反应完毕后的体系中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至0～10℃，1N盐酸调pH为2～3，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚打浆，保持温度为0～10℃，搅拌8～16h，过滤，得到式3所示的溶剂化物；

所述第一酸胺缩合剂选自1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、三氯氧磷、草酰氯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N´,N´-四甲基脲六氟磷酸酯、2-羟基吡啶-N-氧化物和O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐中的一种或几种；

所述碱催化剂选自三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和碳酸钾水溶液中的一种或几种；

所述第二酸胺缩合剂选自2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物、N,N-碳酰二咪唑、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、碳二亚胺盐酸盐和碳酸二丙酯中的一种或几种；

所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；

式1；式2；式3；

（2）将所述式3所示的溶剂化物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的溶剂化物；

式4；

（3）将所述式4所示的溶剂化物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦；

所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；

所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；

式5。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述碱催化剂以滴加的方式加入，在滴加碱催化剂时保持反应液的温度为-5～10℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述式1所示的化合物、式2所示的化合物、第一酸胺缩合剂、碱催化剂和第二酸胺缩合剂的物质的量之比为1：（1.05～1.3）：（0.1～2）：（2～6）：（1～2）；

所述式1所示的化合物与第一溶剂的体积比为1：（3～10）。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为10～25℃，反应时进行搅拌，反应时间为8～16h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）具体包括：所述式3所示的溶剂化物溶解于异丙醇，溶解温度为50～80℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为6～8h，后降温析晶，降温析晶温度为0～10℃，析晶时间8～16h，过滤，得到式4所示的溶剂化物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述式3所示的溶剂化物与异丙醇的体积比为1：（4～10）。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述式4所示的溶剂化物在第二溶剂中的溶解温度为40～70℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为3～8h；

完全溶解后，滴加至第三溶剂中，第三溶剂的温度保持在0～15℃，搅拌析晶，搅拌析晶时间为6～10h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述式4所示的溶剂化物与第二溶剂的体积比为1：（1～5）；

所述式4所示的溶剂化物与第三溶剂的体积比为1：（8～20）。