[发明专利]一种靶向G-四链体多肽类PET显像剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向G‑四链体多肽类PET显像剂及其制备方法与应用，该PET显像剂是优良的药代动力学新型探针，其结构包括多肽、金属螯合基团和放射性金属核素，其制备方法简便快捷，产率较高，该PET显像剂稳定性好、水溶性强，体内血液清除快，主要经肾脏、肝脏代谢，能特异性摄取于肿瘤部位，该PET显像剂可广泛应用于生物学功能显像中。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种靶向G-四链体多肽类PET显像剂及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)作为全球最大的公共卫生问题之一，传统的癌症治疗方法主要包括手术治疗、化学治疗及放射治疗等。对于非实体瘤、全身广泛转移的癌症存在不能进行有效的手术治疗及放疗，同时化疗的方法也存在副作用大、特异性差、疗效低等问题，难以满足临床治疗的需求。针对特定致癌基因、蛋白或受体的分子靶向治疗相较普通化疗具有特异性强、疗效显著，同时副作用明显小的优点，现已逐渐成为临床肿瘤治疗的重要手段之一。近年来，抗肿瘤新药物的研发已经取得了较大进展，大量新靶点及新靶点药物被开发应用，其中以G-四链体为靶点的抗肿瘤药物的研究引起了人们的广泛关注。

G-四链体(G-quadruplex)是一种可以在富含鸟嘌呤(G)的核酸序列中形成的一种非典型结构，DNA单链通过G碱基间的氢键作用形成平面的G-四分体，两层或以上的四分体经过π-π堆积最终形成G-四链体螺旋结构。人体大约有70万个可以形成G-四链体的基因序列，主要包括端粒末端、基因的突变热点区、基因的启动子区(如：Bcl-2、c-myc、c-myb、c-kit、Kras、VEGF和VEGFR)，涵盖了衰老、凋亡、生长因子及其受体、转录调控因子、信号转导因子相关的基因，在细胞衰老、增殖、凋亡及肿瘤形成中起着重要作用。在肿瘤组织中，当特异性配体与这些基因序列形成的G-四链体结合后，导致相应生化过程发生变化(如端粒酶活性被抑制、癌基因转录水平下调等)，从而达到抗肿瘤的效果，这些可能的生物学功能和其独特的结构特征，使G-四链体成为一个抗肿瘤药物的重要靶点。

正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography PET)已被广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。临床应用最多的广谱肿瘤显像剂¹⁸F-FDG在肿瘤检测中存在常出现假阳性、不能区分肿瘤和炎症等问题，虽然目前多种新型特异性靶点(如PSMA、FAP、EGFR等)的PET显像剂被开发研究及应用，更多的新靶点也在被尝试开发相关PET显像剂，但这类PET显像剂依然存在易出现假阳性、不能区分肿瘤和炎症等问题。G-四链体的靶点性质决定了靶向G-四链体的特异性PET/CT显像具有实时、无创、在体明确肿瘤病灶分布，能进行实体瘤的早期诊断、肿瘤分期、术前定位、术后对比及疗效监测，可用于制定个性化治疗方案，指导手术或靶向治疗的潜力。同时以G-四链体为靶点的PET显像在指导此类新型肿瘤药物的研发、药效评估、敏感人群筛选等方面有重要的研究及应用前景，因此开发一种新型的靶向G-4链体的相关PET探针对生物学功能显像具有重要的意义。

发明内容

为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种靶向G-四链体多肽类PET显像剂；本发明的目的之二在于提供这种靶向G-四链体多肽类PET显像剂的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种靶向G-四链体多肽类PET显像剂的应用。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

本发明第一方面提供一种靶向G-四链体多肽类PET显像剂，所述靶向G-四链体多肽类PET显像剂的结构如式(I)或式(Ⅱ)所示：

式(I)中，R¹表示金属离子螯合基团，M表示放射性金属核素，n选自正整数；

式(Ⅱ)中，R²表示金属离子螯合基团，A表示放射性金属核素，b选自正整数。