[发明专利]马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，将中间体2、5,6‑二氯烟酸和吡啶在有机溶剂中，于‑10℃～20℃，滴加三氯氧磷反应得到中间体3；所述中间体2为4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑5‑(4‑环己基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺，所述中间体3为5,6‑二氯‑N‑[4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑5(4‑环己基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡啶‑3‑甲酰胺。本发明方法的污染小、制得中间体3的收率高且质量好。

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法。

背景技术

马来酸阿伐曲泊帕(Avatrombopag maleate)，是血小板生成素受体激动剂药，最早由日本安斯泰来制药集团研制，几经授权，最后由美国Dova制药公司的子公司AkaRx制药公司完成新药研制，向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年5月21日获准上市，商品名为Doptelet，用于患有血小板减少症并拟接受医疗或牙科手术的成人慢性肝病(CLD)患者。2020年4月16日复星医药发布公告称阿伐曲泊帕片(进口)获国家药监局批准，适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者治疗。

马来酸阿伐曲泊帕的化学名为：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸马来酸盐。

原研专利CN1639157A描述了马来酸阿伐曲泊帕的制备工艺为：

在此制备过程中，涉及到一个较为关键的中间体3，化学结构式为：

5，6-二氯-N-「4-(4-氯噻吩-2-基)-5(4-环己基派嗪-1-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺

制备中间体3的工艺条件是吡啶做溶剂，-25℃下加入三氯氧磷，经过减压蒸馏，再用氯仿萃取，减压蒸干得到固体，再用硅胶色谱柱精制得到目标产物。该方法，存在着吡啶用量过大，对环境污染大；反应温度过低，能耗过高；用到毒性较大的易制毒试剂氯仿作为萃取剂；多次蒸馏和硅胶色谱柱精制导致成本过高等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种污染小、收率高且质量好的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，中间体2、5，6-二氯烟酸和吡啶在有机溶剂中，于-5℃～10℃，滴加三氯氧磷反应得到中间体3；

所述中间体2的化学名为4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-胺。

中间体2的结构式为：

所述中间体3的化学名为：5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺。

结构式为：

本发明的反应方程式为：

其中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲基叔丁基醚。

优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃或乙腈。

特别优选的，所述有机溶剂为乙腈。

其中，所述有机溶剂的体积用量范围为中间体2投料量的10～15倍。