[发明专利]一种应用于药物增溶的复合载体制备方法

说明书

本发明公开了一种应用于药物增溶的复合载体制备方法，以枫香、泊洛沙姆、松油醇作为复合载体，其中枫香与泊洛沙姆的质量比为1∶1～6，枫香与松油醇的质量比为1∶1～6，难溶性药物质量比为体系总质量的10％‑40％。以水飞蓟素为模型药物，采用热熔法，以枫香、泊洛沙姆、松油醇为复合载体制备的固体分散体，在模拟胃液和肠液中的累计溶出度在40分钟达到91.8％，其饱和溶解度提高42倍。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种应用于药物增溶的复合载体的制备方法。

背景技术

水难溶性药物因其在水中溶解度小，影响了药物在体内的吸收和分布，使药物难以达到治疗所需的最低浓度、难以被机体吸收、生物利用度低，限制了临床应用。同时，由于难溶性药物在水溶剂中含药量低，从而难以实现其剂型的多样化。而目前40％的在售及80-90％的在研药物均属于难溶性药物。因此该类药物溶解度的改变对其吸收的影响举足轻重，目前已有很多方法用于提高难溶药物的溶解度，如纳米晶、固体脂质纳米颗粒、脂质体分散、环糊精包合物、固体分散体、纳米悬浮液等。

以上所述的药物增溶体系与技术所用的难溶性药物载体，在难溶性药物于水中的溶解度提升、增溶体系的稳定性、抑菌性等各方面依旧具有局限性，在难溶性药物制剂的制备中仍会受到限制。例如，纳米晶热稳定性差，会造成粒径增长，溶解度降低；脂质体载药量低，且载体稳定性差，在外界影响下结构易受被破坏；固体分散体易老化、稳定性较差；制备环糊精包合物时，天然环糊精在水中和有机溶剂中的溶解度都较小，对所能包含的分子大小有所限制，且显示出一定的肾毒性。与目前常见的药物增溶体系相比，本发明对难溶药物适用范围广，制备的呈现胶体态的增溶体系，使药物的饱和溶解度和溶出速率明显提高，并且体系稳定并具有抑菌性能，一定程度上克服了传统增溶体系易老化的缺陷。

中药枫香脂是一种天然树脂，主要含阿姆布酮酸、阿姆布醇酸、阿姆布二醇酸、枫香脂熊果酸、路路通酮酸、路路通二醇酸、枫香脂脂诺维酸。吴维茜通过实验分析发现：在枫香脂中存在挥发油、有机酸、皂苷、强心苷、甾体、生物碱以及香豆素等多种化学成分。其中含量最多的为五环三萜类化合物，分别具有齐墩果烷、乌索烷、羽扇豆烷的骨架结构。其中，枫香脂含的五环三萜酸亲脂结构能够使其有溶解脂溶性药物的特性。枫香脂又含羧基能够与泊洛沙姆通过氢键结构生成超分子乳化体系。同时，枫香脂具有较好的抑菌活性，无毒性，可在相关药、食产品中开发应用。

泊洛沙姆(poloxamer)为聚氧乙烯槡聚氧丙烯共聚物的非专利名。德国BASF公司生产的产品商品名为普朗尼克(Pluronic)，其中聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，因此泊洛沙姆是一种非离子型高分子表面活性剂，在药物制剂中主要用作乳化剂和增溶剂。由于泊洛沙姆自身的特性，聚合物倾向于在极性介质中自发聚集，通过产生能够携带疏水性药物的胶束状结构，增加药物的溶解性并防止其沉淀。泊洛沙姆属于聚醚的一种。聚醚毒性很低，常用作药物赋形剂和乳化剂；在口腔、鼻喷雾剂、眼、耳滴剂和洗发剂中都经常使用。

4-松油醇是茶树油的主要组成成分，占35％～40％，也是其主要的活性成分。4-松油醇是单环单萜烯醇，具有辛香、木香、壤香和百合香气，是有用的日化香料之一。并且松油醇具有天然防腐剂的作用，常作为食用香料和食欲增强剂的添加成分，同时松油醇还具有抗过敏和局部收敛的作用，具有较好的抑菌活性，无毒性，可在相关药、食产品中开发应用。将其运用于难溶性药物增溶体系的制备中，还能有效改善口服药物制剂的口感。

发明内容

本发明目的是提供一种应用于药物增溶的复合载体制备方法，得到适用范围广的呈现胶体态的难溶性药物增溶体系，此复合载体能抑制原料药结晶，使原料药以无定型状态分布于载体中。

为此，本发明采用热熔法，以枫香、泊洛沙姆、枫香为复合载体的增溶体系，具体的技术方案是这样的：