[发明专利]一种利福布汀氧化杂质的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利福布汀氧化杂质的制备方法。所述氧化杂质为利福布汀在制备或存储过程中产生的杂质。本发明提供的制备方法操作相对简单、纯度较高，便于储存，制备出的杂质可以作为利福布汀的有关物质检测所用对照品，用于利福布汀原料药及其制剂的质量控制。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利福布汀氧化杂质的制备方法。

背景技术

利福布汀，化学名为4-N-异丁基螺哌啶利福霉素S(英文名：Rifabutin)，如式Ⅰ所示，为一个含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具广谱抗菌活性。其作用机制与利福平一样，可与微生物的DNA依赖性RNA多聚酶β亚基形成稳定的结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌RNA的合成。在国外已被批准用于预防和治疗HIV感染者鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌复合体(MAC)的广泛播散性感染，也用于多重耐药结核病的治疗。

利福布汀氧化杂质，如式Ⅱ所示，是利福布汀中的重要杂质，是USP标准中的杂质C(英文简写Rifabutin N-oxide，相对保留时间RRT≈1.20，标准为0.5％)，其通过合成工艺或降解的方式引入至利福布汀中。这些杂质在利福布汀原料药和制剂中的含量对安全性、有效性有重要影响，现有技术中通过杂质与对照品比对的方式对杂质含量进行控制是最有效的方式。

目前无相关文献报道利福布汀氧化杂质的合成方法，因此利用化学合成技术开发出该杂质的合成方法，用于利福布汀原料药和制剂的质量控制是很有必要的。

发明内容

本发明的目的之一，在于提供一种利福布汀氧化杂质的制备方法，该方法操作相对简单、纯度较高，便于储存。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

所述杂质为利福布汀在制备或存储过程中产生的杂质，所述杂质结构式如式Ⅱ；

所述制备方法具体包括：

1)将利福布汀粗品用无水乙醇溶解，得溶液A；

2)在溶液A中加入氧化剂反应；

3)在步骤2)所得物中加入纯化水，析晶过滤，得固体B；

4)将固体B打浆或者过柱纯化，再用乙酸乙酯溶解，滴加非极性溶剂析晶，干燥即得。

进一步，所述步骤1)中所述利福布汀粗品与所述无水乙醇的重量比为1:3-1:6。

进一步，所述步骤2)中所述氧化剂为双氧水或高碘酸钠中的一种。

进一步，所述双氧水的质量浓度为30％或50％。

进一步，所述步骤2)中具体的反应条件为：20℃-60℃，2h-20h。

进一步，所述步骤4)中所述打浆所用乙酸乙酯与固体B的重量比为2:1-8:1。

进一步，所述步骤4)中所述过柱纯化使用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷。

进一步，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:10-1:50。

进一步，所述步骤4)中所述溶解所用乙酸乙酯与所述利福布汀粗品的重量比为1:1-5:1。

进一步，所述步骤4)中所述非极性溶剂为正己烷、正庚烷或石油醚中的一种或几种。

本发明的有益效果在于：

1)本发明提供了一种利福布汀氧化杂质的制备方法，该方法操作相对简单，条件温和可控。