[发明专利]一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开一种吴茱萸碱‑铂(IV)配合物的制备方法及其在肿瘤治疗中的应用，铂(IV)配位中心轴向一侧连接一分子吴茱萸碱，构成单取代四价铂配合物；或铂(IV)配位中心轴向一侧连接一分子吴茱萸碱，另一侧连接一分子吴茱萸碱或碳(氮)长链基团，构成双取代四价铂配合物。制得的化合物对多种肿瘤具有增效、广谱的杀伤力，合成工艺简单，成本低，大大提高了联合用药的疗效，与传统二价铂及同类四价铂药物相比，具有疗效好、副作用小等优势；吴茱萸碱的引入发挥协同抗肿瘤药效，同时降低了传统铂药的严重毒副作用；当引入碳(氮)脂肪链后增加了药物稳定性和摄取，能够达到减毒和缓释的效果。

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其是涉及一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是不可控的细胞增殖和扩散所引发的疾病的统称，严重危害人类的生命健康，已经成为导致人类死亡的头号杀手。世界卫生组织(WHO)更是把癌症和渐冻人症、类风湿、艾滋病、白血病一起列为世界五大疑难杂症。根据WHO发布的《2021世界卫生统计报告》显示，2021年全球新发癌症约1929万例，其中死亡病例高达995万余例。目前，临床上传统的化疗、放疗和手术治疗是癌症治疗的三大主要手段。然而，相对于只对局部肿瘤治疗有效的放疗和手术治疗来说，化疗作为一种全身性的治疗手段，可以在给药后到达绝大部分组织和器官，对于潜在的和已经发生转移的中晚期癌症都有较好的治疗效果，成为目前最有效的癌症治疗手段之一。开发新型的高效低毒且具有肿瘤多重靶向的化疗药物是众多科学家研究的焦点。

自20世纪40年代发现叶酸拮抗剂类和氮芥类抗肿瘤药物以来，美国食品药品管理局(FDA)已经批准了700余种化疗药物。根据来源和作用机制的差异，这些化疗药物可以分为细胞毒类药物，激素类药物，生物反应调节剂，单克隆抗体等。其中，经典的细胞毒类药物顺铂因其强效和广谱的抗肿瘤作用成为目前应用最广泛的化疗药物之一。尽管在临床应用中取得了极大的成功，严重的毒副作用(肝肾毒性、耳毒性、神经毒性、骨髓抑制作用)、固有和获得性耐药以及水溶性低等缺陷极大地限制了铂类药物的治疗效果。因此，构建新型的铂类药物体系，以提高铂药的治疗效果和改善病人的生活质量的研究迫在眉睫。

近年来，大量研究表明四价铂Pt(IV)前药是一类可改善二价铂Pt(II)抗肿瘤药物药理性质的新型分子。相对于平面构型的Pt(II)配合物，Pt(IV)配合物的中心铂离子的d⁶电子构型，使其形成了稳定的八面体配位构型。一方面，由于较高的稳定性，四价铂配合物在血液中可以保持高氧化态，从而避免了与体内亲核试剂的直接反应，减少了药物的靶前失活损失，同时降低了毒副反应的发生几率；另一方面，对Pt(IV)配合物新增的两个轴向位置进行化学配体修饰可以为铂药提供附加的功能，克服单一使用顺铂治疗时产生的耐药性等问题，起到协同抑瘤、增强治疗效果的作用。

中药吴茱萸碱(Evodiamine,EVO)是从芸香科植物吴茱萸中提取出的一种吲哚喹唑啉生物碱。吴茱萸始载于《神农本草经》，味苦、性温热，具有散寒止痛、降逆止吐、助阳止泻的功效。吴茱萸碱作为吴茱萸的主要活性物质之一，其药理作用被广泛研究，对于心血管系统、内分泌系统、免疫系统等均具有较强的调节作用。最新研究表明，吴茱萸碱对多种实体瘤及血液系统肿瘤均有良好的抑制效果，其机制涉及阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、促进自噬、抑制肿瘤的侵袭与转移等。特别是，近年来有报道表明，吴茱萸碱与多种经典抗癌药物(如顺铂、5-氟尿嘧啶)等联合用药均表现出比单药更突出的抗癌效果。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：一种吴茱萸碱-铂(IV)配合物，四价铂配位中心轴向至少一侧连接有吴茱萸碱。

优选地，结构式如式1、式2或式3所示；

其中，为顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂、乐铂或米铂；优选为顺铂或奥沙利铂；