[发明专利]一种抗体偶联药物-连接子LND1042的合成方法

权利要求书

1.一种抗体偶联药物-连接子LND1042的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

将化合物VC-PAB和4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯在第一溶剂中搅拌，加入N，N′-二异丙基乙胺，反应1.5h-2h，反应液滴加入混合溶剂，固体析出，抽滤，烘干，得到MPB-VC-PAB；

将所述MPB-VC-PAB在第一溶剂中搅拌，加入二(对硝基苯)碳酸酯和N，N′-二异丙基乙胺反应2.5h-4h，反应液滴入混合溶剂，固体析出，抽滤，烘干，得到MPB-VC-PAB-PNP；

将所述PNU-TBS溶于第二溶剂中，降温至-5至0℃加入四丁基氟化铵，反应20-30min，分液萃取，干燥浓缩，得到化合物PNU-159682；

将所述PNU-159682溶于第三溶剂，加入二(对硝基苯)碳酸酯，冰水搅拌降温0-5℃，加入三乙胺、检测原料转化完全，得到中间体PNU-PNP，加入N，N′-二甲基乙二胺，0-5℃反应1h-2h，检测体系反应完毕，反应液浓缩，中压反相过柱纯化冻干，得到化合物PNU-DMAE；

将所述MPB-VC-PAB-PNP和所述PNU-DMAE溶于第一溶剂中，冰浴降温0-5℃搅拌5-10min，加入N，N′-二异丙基乙胺，自然升温20-25℃反应2-3h，检测原料反应完毕，中压反相制备，收集洗脱液，冻干，得到MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述制备MPB-VC-PAB时，所述VC-PAB、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯、第一溶剂、N，N′-二异丙基乙胺的混合摩尔比为1.0eq∶1.0eq-1.5eq∶10V-20V∶2.0eq-2.5eq。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述制备MPB-VC-PAB-PNP时，所述MPB-VC-PAB、第一溶剂、二(对硝基苯)碳酸酯和N，N′-二异丙基乙胺的混合摩尔比为1.0eq∶10V-20V∶1.0eq-1.5eq∶2.0eq-2.5eq。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述制备PNU-159682时，所述PNU-TBS、第二溶剂、四丁基氟化铵的混合摩尔比为1.0eq∶10V-20V∶1.0eq-3.0eq。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述制备PNU-DMAE时，所述PNU-159682、第三溶剂、二(对硝基苯)碳酸酯、三乙胺、N，N′-二甲基乙二胺的混合摩尔比为1.0eq∶10V-20V∶2.0eq-3.0eq∶2.0eq-3.0eq∶1.5eq-2.5eq。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述制备MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682时，所述PMPB-VC-PAB-PNP、PNU-DMAE、第一溶剂、N，N′-二异丙基乙胺的混合摩尔比为1.0eq∶1.0eq∶10V-20V∶2.0eq-3.0eq。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述第一溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述第二溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述所述混合溶剂为乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或几种组合。