[发明专利]一种手性二茂铁衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑1‑二茂铁基乙基二甲胺及(S)‑1‑二茂铁基乙基二甲胺的制备方法。该方法是以二茂铁乙醇为原料，在有机溶剂中经酶拆分得到式(Ⅱ)所示化合物；式(Ⅱ)所示化合物与二甲胺反应得到(R)‑1‑二茂铁基乙基二甲胺。式(4)化合物经酯化，氨解得到(S)‑1‑二茂铁基乙基二甲胺。该方法具有反应条件温和、选择性高，成本低廉等优点，有效解决了现有技术制备该化合物存在的问题，可实现大规模工业生产。其中，R选自乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基，苯基，苄基。

技术领域

本发明涉及一种(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺及(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺的制备方法。

背景技术

其中，式(Ⅳ)所示化合物是合成二茂铁基手性膦配体的一个关键中间体，具体结构式如下：

目前已有专利(CN103755748 A、CN108409802 A、CN103570770 A)报道了该中间体的合成方法，上述专利公布了以下路线：

以上的方法是以乙酰基二茂铁为原料，经不对称氢化后先得到手型醇，再酯化，氨解得到(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺，或是以乙酰基二茂铁为原料，经硼氢化钠还原得到手型醇，再酯化，氨解得到1-二茂铁基乙基二甲胺，再经酒石酸拆分得到(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺。但是两条这条路线存在以下问题：1)手性催化剂价格比较昂贵；2)反应条件比较苛刻；3)拆分时收率低，增加了生产成本。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种将式(Ⅰ)所示1-二茂铁基乙醇为原料制备式(Ⅱ)所示(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的方法：

其中，所述R选自乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基，苯基，苄基等；

所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α-糜蛋白酶、碱性蛋白酶、诺维信435、诺维信ADL、酯酶等其中的一种或几种。

进一步地，所述酶催化拆分反应的温度为10℃～70℃，优选45℃～55℃；

酶催化拆分反应的时间为4～96小时，优选18～48小时，最优选24-28小时。

进一步地，所述酶催化拆分反应是在有机溶剂体系中进行的。

进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、甲苯中的一种或几种。

进一步地，所述式(Ⅰ)化合物与酶的质量比为100:1～1:1，优选50:1～10:1，最优选20:1。

进一步地，所述式(Ⅰ)所示化合物与溶剂的质量体积比为1:5～1:20，优选1:10～1:15。

进一步地，所述步骤(1)中酶拆分1-二茂铁基乙醇得到的混合物无需进行分离纯化，可直接与二甲胺水溶液反应得到终产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。

进一步地，所述式(Ⅱ)所示化合物的光学纯度大于98％，式(Ⅲ)所示化合物的光学纯度大于95％。

试验结果证明，本发明可以有效制备出目标化合物，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。

利用前述制备(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的方法，本发明进一步提供了一种制备式(Ⅷ)所示(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺的方法：

其中，；

(1)按照前述的拆分方法制备得到式(Ⅳ)化合物；

(2)式(Ⅳ)化合物经酯化，氨解得到(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺。