[发明专利]一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法

说明书

本发明提供一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，包括：按重量比，加入4‑[(2‑羧甲基苯氧基)甲基]苯甲酸2‑4份、五氧化二磷2‑8份、铵盐离子液体4‑12份和溶剂6‑14份，加热至30‑100℃，反应2‑10h；反应结束后，按重量比加入10‑60份水，淬灭离子液体后，过滤其水解产物，对滤液加入10‑30份乙酸乙酯，萃取三次，合并有机相，对有机相加入活性炭脱色，过滤活性炭，蒸除溶剂乙酸乙酯，得伊索克酸粗品；用乙酸乙酯溶解伊索克酸粗品，精制脱色，得伊索克酸。本发明方法以4‑[(2‑羧甲基苯氧基)甲基]苯甲酸为原料，五氧化二磷为脱水剂，铵盐离子液体为催化剂，具有合成工艺简单，催化剂活性高耐高温，催化条件温和，生产成本低，后处理废水较少等优点。

技术领域

本发明涉及一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，属于化学催化合成领域。

背景技术

离子液体(Ionic Liquids，ILs)是一种由有机阳离子和无机或者有机小分子阴离子组成的，在室温条件下呈现为液体状态的熔融盐物质。离子液体因其宽泛的温域，即在很宽的温域范围内能够很好的以稳定的熔融盐的形式存在；而且离子液体由于阴阳离子的可调节性，使得其在实际反应以及工业化中具有无限可能，同时离子液体也使其能够在反应中起到溶剂与催化剂的作用。离子液体中阳离子主要控制离子液体的极性，阴离子决定其催化性能，改变阳离子调整离子液体的极性可以达到产物与原料的直接分离，进而实现工业上的循环生产。

与传统的催化剂相比，以路易斯酸为无机阴离子合成路易斯酸盐离子液体，同时路易斯酸也因为其可控的酸碱性使得其对于路易斯酸类催化的反应具有无限可能。

伊索克酸是合成新型抗过敏药物盐酸奥洛他定的关键中间体。奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的口服抗过敏药，具有抗组腔作用，而且能抑制组脏、花生四烯酸、血栓素、白三烯等化学递质和速激肤类神经传导物质的释放，对慢性等麻痊、过敏性鼻炎、支气管哮喘、湿荡、皮炎等各种过敏性疾病具有良好疗效，具有良好的市场前景。

目前，国内制备伊索克酸均采用缩合、水解、酸化、环合四步反应，以及多次萃取和重结晶操作的传统工艺路线，繁琐的传统工艺流程决定了国产伊索克酸的成本高。特别是环化反应中多采取多聚磷酸与冰醋酸共同催化反应，造成其废水量大，生产成本高。

迄今为止，还未有文献报道利用铵盐离子液体作为催化剂，催化环合反应制备伊索克酸，探索一种简单、高效、低废制备伊索克酸的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，本发明以更高效的铵盐离子液体作为催化剂，代替伊索克酸传统制备工艺中采用的多聚磷酸与冰醋酸，降低生产成本，减短反应周期，提高收率。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种铵盐离子液体催化环合反应制备伊索克酸的方法，包括：

(1)环合：按重量比，加入4-[(2-羧甲基苯氧基)甲基]苯甲酸2-4份、五氧化二磷2-8份、铵盐离子液体4-12份和溶剂6-14份，加热至30-100℃反应2-10h；

(2)后处理：反应结束后，按重量比加入10-60份水，淬灭离子液体后，过滤其水解产物，对滤液加入10-30份乙酸乙酯，萃取三次，合并有机相，对有机相加入活性炭脱色，过滤活性炭，蒸除溶剂乙酸乙酯，得伊索克酸粗品；

(3)提纯：用乙酸乙酯溶解伊索克酸粗品，精制脱色，得伊索克酸。

本发明的优选技术方案中，在步骤(1)中，所述铵盐离子液体的结构如式(I)所示：

其中，R选自氢、苯基、苄基、甲氧基、甲基、乙基、丁基和己基中的一种，X-为ZnCl3-、FeCl4-、Br-、BF4-、PF6-和AlCl4-中的一种。

本发明的优选技术方案中，所述铵盐离子液体通过如下方法制备：