[发明专利]2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种2‑氨基嘧啶‑6‑芳基化合物的制备方法。该制备方法包括：使包含有β‑酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的分散液进行缩合反应，得到2‑氨基嘧啶‑6‑芳基化合物。本发明在制备2‑氨基嘧啶‑6‑芳基化合物的过程中引入了4A分子筛，4A分子筛一方面可将副产物水从反应体系中移除，从而可以更有效地抑制副反应，进而提高产物收率。另一方面还可促使反应正向行进性更佳，从而可进一步提高产物的收率。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法。

背景技术

2-氨基嘧啶衍生物是一类在抗肿瘤、治疗心血管疾病和消炎类药物中普遍存在的一种结构单元。在2-氨基嘧啶的4号位邻位引入不同取代的苯基可以构建一种新的结构单元，得到2-氨基嘧啶-6-芳基化合物。目前构建这种结构单元通常有两种方法，一种合成方法是通过取代的2-氨基-4-卤代嘧啶与芳基硼酸酯通过铃木-宫浦反应得到目标化合物，对于此类化合物合成该方法收率低(28～48％)，催化剂回收率低，生产成本高。另一种合成方法是通过β-酮酯类化合物与碳酸胍通过缩合反应得到目标化合物，收率在59～75％。但是，上述两种反应均存在收率较低的问题，故而，有必要提供一种新的2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法，使产物收率更高，纯度更高。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法，以解决现有技术中在制备2-氨基嘧啶-6-芳基化合物时产品收率较低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法，2-氨基嘧啶-6-芳基化合物具有式Ⅰ所示结构：

制备方法包括：使包含有β-酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的分散液进行缩合反应，得到2-氨基嘧啶-6-芳基化合物；β-酮酯类化合物具有式Ⅱ所示结构：

其中，R₁、R₂、R₃各自独立地表示氢、烷基、硝基、氰基、氟代烷基、甲氧基、氟、氯、溴或羟基。

进一步地，R₁、R₂、R₃各自独立地表示氢、C1～C6烷基、硝基或氰基。

进一步地，4A分子筛为粉末状，4A分子筛的平均粒径为≥42μm，优选为42～96μm；或者4A分子筛为球状，4A分子筛的直径为0.5～1.0mm；或者4A分子筛为条状，4A分子筛的长度为1.6～5mm。

进一步地，4A分子筛为粉末状，4A分子筛的LOD≤2.5％，静态水吸附量≥24.5％，筛余量≤0.3％，堆积密度为450～600g/cm³。

进一步地，分散液中还包括溶剂，优选溶剂为三氟乙醇。

进一步地，β-酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的重量比为1:(0.6～1.5):(0.3～3.0)。

进一步地，以每克β-酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的总重量计，溶剂的用量为2.4～7.2mL。

进一步地，缩合反应过程中，反应温度为60～80℃，反应时间为12～36h。

进一步地，制备方法包括：将反应釜用惰性气体置换2～5次后，向反应釜中加入β-酮酯类化合物、碳酸胍、4A分子筛及溶剂进行预混，形成分散液；预混后，继续将反应釜用惰性气体置换2～5次后，然后使分散液在30～180r/min的搅拌速度下进行缩合反应。