[发明专利]一种用于面部填充的透明质酸-胶原蛋白复合交联微球的制备方法

说明书

本发明提供了一种用于面部填充的透明质酸‑胶原蛋白复合交联微球制备方法，包括如下步骤：称取透明质酸钠、重组胶原蛋白和交联剂，在碱性溶液中混合至完全溶解成为均一的粘溶液，置于注射器内，使用滤网将其过滤细化，细化后转至带有亲水亲油平衡值为2‑8的乳化剂的油相中，高速剪切混合体系使其乳化，乳化体系转移至烧杯中，恒温水浴交联形成微球，微球离心，离心后用水溶性有机溶剂洗去表面油相，再用生理盐水洗去有机溶剂；透析纯化，即得目标微球。本方法反应条件温和，简便易操作，所制得的透明质酸‑胶原蛋白复合交联微球粒径均匀，使用性能优良，能够减少填充后不良反应的发生率，在填充塑形的同时补充肌肤营养，得到更佳的填充效果。

技术领域

本发明涉及高分子材料技术领域，特别涉及一种透明质酸-胶原蛋白复合交联微球的制备方法。

背景技术

随着生活水平的提高，人们对“美”的追求也逐步提升，针对面部、颈部皱纹的填充产品成为了市场的宠儿。

胶原蛋白具有促进细胞增殖生长的功能，其在人体内水解会转变为多种氨基酸，水解得到的氨基酸又可参与人体自身胶原蛋白的合成，同时还能作为营养物质为机体提供营养。但胶原蛋白作为注射填充物本身没有较好的力学性能，且在人体蛋白酶的作用下迅速发生降解，其维持效果极短。尽管可通过交联提高其抗降解能力，但交联后的胶原蛋白质地松软，起不到支撑塑形的作用，植入后容易发生位移从而影响其使用。因此，市面上基本没有将胶原蛋白作为植入材料的产品。透明质酸由于其优异的生物相容性、可修饰性、可生物降解性等，已被广泛应用于医疗美容、药物载体等领域，尤其是通过对其进行交联用于注射整形领域已在市面上得到广泛的认可。但单一的交联透明质酸类凝胶仅能起到填充和补水的作用，而不能参与或促进人体自身细胞的增殖。将胶原蛋白和透明质酸进行复合交联，形成的凝胶能够在填充的过程中释放营养物质，给填充处肌肤更好的状态。

目前制备透明质酸-胶原蛋白复合凝胶的主要方法是在碱性环境下，通过交联剂作用完成交联。中国专利CN 103333349 A公开了一种注射用透明质酸-胶原蛋白复合水凝胶的制备方法，其通过在碱性条件下混合透明质酸钠、胶原蛋白和交联剂进行交联，交联后通过物理粉碎得到颗粒状成品，并证明了其具有一定的促进细胞生长的作用。但其仅通过物理的破碎来制备成凝胶颗粒，颗粒的形态不规整、比表面积大、且均匀性不好控制，在使用过程中，易因为颗粒表面不平整而引起红肿等副反应。而透明质酸-胶原蛋白复合交联微球呈圆润的球状，表面光滑无棱角，能够大大减少面部填充副反应的发生。

当前市场上暂无透明质酸-胶原蛋白复合交联制得的微球，因此，开发一种简便、环保、安全的透明质酸-胶原蛋白复合微球方法是本领域亟待解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种透明质酸-胶原蛋白复合交联微球制备方法。

本发明技术方案如下：

一种用于面部填充的透明质酸-胶原蛋白复合交联微球制备方法，包括如下步骤：

S1.称取透明质酸钠、重组胶原蛋白和交联剂，在碱性溶液中混合至完全溶解成为均一的粘溶液；

S2.将S1所得粘溶液置于注射器内，使用滤网将其过滤细化，细化后转至带有亲水亲油平衡值为2-8的乳化剂的油相中，高速剪切混合体系使所述体系乳化；

S3.将S2所得乳化体系转移至烧杯中，恒温水浴交联形成微球；

S4.将S3所得微球离心，离心后用水溶性有机溶剂洗去微球表面油相，再用生理盐水洗去有机溶剂；

S5.将S4所得微球透析纯化，即得所述透明质酸-胶原蛋白复合微球。

进一步的，上述的制备方法，其中，步骤S1中，碱性溶液为氢氧化钠溶液，pH为10-13；透明质酸钠在粘溶液中的质量百分数为15-30％；重组胶原蛋白在粘溶液中的质量百分数为5-10％；交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚，在粘溶液中的质量百分数为0.5-2％。