[发明专利]一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统的制备方法

权利要求书

1.一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统，其特征在于，该环糊精纳米水凝胶的环糊精C-6位羟基用大位阻的三苯基氯甲烷保护，且环糊精C-6位羟基保护数为1-2，然后把剩余环糊精上C-6位羟基，C-2位羟基和C-3位羟基全部甲基化或者乙基化，再对保护的羟基进行脱保护，形成环糊精与交联剂的交联位点。交联剂前驱体为低毒或无毒，水溶性好的二支臂乙二醇，三支臂的丙三醇，四支臂的季戊四醇、五支臂的木糖醇和六支臂的环己六醇，将交联剂前驱体羟基全部氯甲酸酯化，再与单羟基环糊精反应，以碳酸酯键将环糊精共价偶联，形成二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和六聚体环糊精，以此控制单个交联体的大小。

2.根据权利要求1所述的粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统，其特征在于，所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，所述的环糊精C-6位羟基保护个数为1-3。

3.根据权利要求1所述的粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统，其特征在于，所述的羟基保护基为大位阻羟基保护剂如：三苯基氯甲烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷等，所述的交联剂前驱体氯甲酸酯化试剂来源于二(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯、碳酰氯。

4.一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）环糊精的修饰

将环糊精置于真空干燥箱105℃的条件下，真空干燥12-24 h，除去环糊精吸附的水分，将环糊精与大位阻羟基保护剂反应，接着将环糊精表面剩余羟基全部甲基化或乙基化，在酸性条件下，脱去大位阻保护基团，形成C-6位带羟基的环糊精。

（b）交联剂的制备

将交联剂前驱体乙二醇、丙三醇、季戊四醇、戊五醇、环己六醇与三光气、双光气或光气反应，使交联剂上的羟基氯甲酸酯化。

（c）交联环糊精的制备

将（a）步所获得的C-6位带羟基的环糊精，与交联剂前驱体上的羟基进行氯甲酸酯化反应，环糊精和交联剂间形成碳酸酯键而将2-6个环糊精共价偶联聚集在一起。

（d）交联环糊精纳米水凝胶载药

经（c）步得到的交联环糊精和难溶性化疗药物溶解在有机溶剂中，形成澄清的溶液，用微量注射器将水凝胶和药物混合液慢慢加入PBS溶液中，微量注射器注入时针尖插入溶液液面以下，磁力搅拌，混合液离心分离，弃去上清液，除去有机溶剂，然后加入PBS溶液重悬负载药物的交联环糊精纳米水凝胶。

5.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的（a）环糊精与大位阻羟基保护剂反应所需的碱为干燥的三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，所述的(a)步的羟基保护反应时间为10-168 h，反应溶剂为干燥的DMF。

6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的(a)步的环糊精其他羟基甲基化或乙基化为直接进行，不需要分离纯化，拔氢试剂为氢化钠、氢化钾、丁基锂等，甲基化或乙基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、溴乙烷，反应温度为-20~0℃，反应时间为6-48 h，未反应完的拔氢试剂用甲醇、乙醇熄灭。分离纯化方法为先过滤，然后减压蒸馏，最后硅胶柱层析分离纯化。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的(a)步的环糊精羟基保护脱保护试剂为四氟硼酸、盐酸、硫酸、磷酸等，溶剂为乙腈，室温搅拌2-12h，反应结束后用浓氨水将溶液pH调至中性，干燥过滤，硅胶柱层析分离纯化。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的(b)步的氯甲酸酯化试剂先用活性炭活化0.5-4 h，溶剂为乙醚或四氢呋喃，不需要加入碱，所述的(b)步的交联剂氯甲酸酯化物抽滤、旋转蒸干即可，直接进行下一步反应。