[发明专利]一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统的制备方法

说明书

一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统的制备方法，以α、β、γ‑环糊精为单元，保护α、β、γ‑环糊精上1‑2个羟基，其他羟基甲基化、乙基化，然后再脱保护，以乙二醇、丙三醇、季戊四醇、戊五醇、环己六醇等为交联剂，通过二(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸三氯甲酯、碳酰氯将乙二醇、丙三醇、季戊四醇、戊五醇、环己六醇等分子的羟基反应生成氯甲酸酯，将交联剂再与脱保护的α、β、γ‑环糊精反应，形成碳酸酯交联的不同粒径大小的环糊精纳米水凝胶，通过碳酸酯键在酸性条件下的断裂控制交联环糊精纳米水凝胶负载的药物释放。该方法制备的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统，通过交联剂控制环糊精交联数量可有效控制粒径，且大小分布均匀，生理环境中稳定，合成路线简单，成本低廉，适合大规模生产。

技术领域

本发明涉及纳米药物载体领域，具体涉及一种粒径可控肿瘤靶向纳米药物载体及制备方法。

背景技术

随着我国人口老龄化加剧，工业化和城镇化进程加快，以及慢性感染、环境污染、不健康生活方式等危险因素的累加，恶性肿瘤（Malignant tumor）已经成为严重威胁中国人群健康的主要问题。肿瘤细胞快速扩增，导致营养物质及氧气消耗量巨大。肿瘤组织血管畸形，营养物质和氧气供应不足，造成肿瘤组织内部缺氧。长期处于缺氧状态的肿瘤细胞为了适应新陈代谢的变化，从有氧呼吸变为无氧糖酵解，此外肿瘤组织血管增生以及生长的不连续性，不能将乳酸等酸性代谢废物及时清理，导致肿瘤组织的pH环境呈酸性（pH 6.5），明显低于正常组织的pH 7.4，造成正常细胞与肿瘤细胞微环境存在较大的差异。当酸敏性药物进入肿瘤细胞后，会遇到pH值更低的溶酶体和内涵体（pH 5.0~5.5），因此利用正常组织与肿瘤组织的生理pH值差异，使得pH敏感型载药系统应用于肿瘤部位的定点药物释放成为可能。同时还需保证药物载体生物相容性好、性质稳定、低免疫源性、低毒、粒径合适、细胞渗透和摄取速度快等。环糊精呈锥形的中空圆筒立体环状结构，外缘亲水内部疏水，使得环糊精能够与许多疏水性小分子药物通过疏水作用实现自组装的能力，而且自组装体系具有良好的水溶性。从环糊精分子本身物化性质来看，要拓展其应用还有很多局限性，如单个环糊精粒径太小，载药量有限、亲水亲油性不佳等，为了达到不同的使用目的就需要对环糊精进行针对性的化学修饰。

发明内容

本发明的目的在于制备粒径可控的交联环糊精，同时交联后的环糊精能在机体内分解，同时通过交联扩大环糊精疏水区域，提供生物相容性好，粒径均一，可控释药的肿瘤靶向药物载体。

本发明的另一目的在于提供一种合成步骤少、反应条件温和、成本低廉、适合工业化生产的环糊精修饰以及交联方法，且交联环糊精降解产物基本无毒、无残留物。

本发明的技术方案如下：

一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统，该药物递送系统的环糊精的C-6位的一个羟基被保护，环糊精上C-2、C-3、C-6位剩余羟基全部甲基化或乙基化，脱保护后环糊精上只剩余1-3个可反应的羟基；交联剂的支臂数为2-20个，交联剂上的羟基以碳酸酯形式与修饰后的环糊精交联，将交联环糊精和疏水性药物溶于有机溶剂，在高速剪切条件下，将油相的交联环糊精和药物的混合物注入水相中，形成交联环糊精纳米水凝胶。

所述的环糊精为α、β、γ-环糊精，优选为β-环糊精。

本发明的一种粒径可控及可控降解的酸敏型交联环糊精纳米水凝胶药物递送系统的制备方法，包括以下步骤：

（a）环糊精的化学修饰